viernes, 24 de junio de 2011

Gestación y cáncer diferenciado tiroideo

Dr. Ernesto Alavez Martín1

  1. Especialista de II Grado en Endocrinología.

Resumen

Se revisaron 24 historias clínicas de gestantes-27 gestaciones y 28 niños- atendidas en la consulta de tiroides del Instituto Nacional de Endocrinología para valorar la repercusión que pudiera tener la administración de I 131 y de hormona tiroidea (HT) en dosis supresiva en mujeres con cáncer diferenciado -no medular- del tiroides (CDT) sobre futuras gestaciones, en cuanto al producto de la gestación y ésta sobre la evolución del CDT. Se les practicó tiroidectomía total a 21 y hemotiroidectomía con istmectomía a 3 y a todas se les administró HT. Se tuvieron en cuenta los siguientes parámetros: edad al primer embarazo posterior al tratamiento del cáncer y comparada con el de población del país, tiempo entre la administración del I131 y la gestación, dosis de radioiodo recibida, tiempo transcurrido entre la gestación y la última evaluación del cáncer y presencia de complicaciones fetales y de recidiva del cáncer. La edad de las gestantes fue x: 28 ± 6,7 años superior a la correspondiente a la población (p<0,05) y el tiempo de seguimiento posparto x: 7,2 ± 7,4 años. Se ordenaron las embarazadas en grupo 1-no recibieron I,131 constituido por 13 gestantes con 16 embarazos e igual número de PC; edad al gestarse de x : 2,6 ± 5,6 años (p<0,05) y tiempo de seguimiento posparto x: 6,3 ± 8,4 años y grupo 2 -recibieron I131, formado por 11 pacientes con 11 gestaciones y 12 PC., edad al gestarse x: 30 ± 7,5 años (p<0,05); tiempo entre la ingestión del iodorradiactivo y el embarazo x: 6,7 ± 3,8 años y la dosis recibida de x: 4,16 ± 1,66GBq; y el tiempo de seguimiento posparto 5,8 ± 5,8 años. En el PC se constató bajo peso al nacer en una paciente del grupo 2 con edad de 39 años al gestarse y en el grupo 1, un caso con labio leporino y paladar ojival. No se observaron complicaciones del CDT con posterioridad al embarazo en ninguna de las pacientes.Se consideró que los resultados obtenidos permitían no ser tan radicales al prohibir la gestación en pacientes con cáncer tiroideo y de esa forma evitar que, especialmente las que toman I,131 se gesten a mayor edad.
Descriptores DeCS: EMBARAZO/efectos de drogas; NEOPLASMAS DE LA TIROIDES/quimioterapia. RADIOISOTOPOS DE YODO/efectos adversos; RADIOISOTOPOS DE YODO/farmacocinética..
En la literatura existen pocas publicaciones referentes a gestaciones en mujeres con cáncer diferenciado del tiroides (CDT) a células foliculares y, en especial, de aquéllas que han recibido tratamiento con I131 para eliminar tejido tiroideo residual o metastásico. La razón está dada por el temor a que las radiaciones determinen cambios genéticos que se traduzcan en malformaciones fetales, a pesar de que hay autores que no señalan dichas complicaciones1-3 y de que no existe objección al embarazo en aquellas tratadas previamente con I131 por presentar bocio tóxico difuso (Graves-Basedow [GB]).4
Si se tiene en cuenta que durante la gestación se ha señalado la presencia de cáncer tiroideo con evolución menos favorable5 en relación con la alteración de la tolerancia inmunológica que se produce durante la gestación ,6,7 es posible pensar que la misma pudiera repercutir de forma negativa sobre la evolución del CDT. Algunos autores consideran que la gestación no afecta la evolución del CDT.1,2,8
Puesto que el CDT predomina en mujeres en edad fértil, es de suma importancia valorar la repercusión del cáncer, y sobre todo la administración de I,131 sobre el producto de la concepción (PC) y el embarazo, así como de éste sobre la evolución del cáncer con el objetivo de dar respuesta a la siguiente pregunta ¿podemos autorizar la gestación en estas personas?

Métodos

Revisamos 24 historias clínicas de gestantes con CDT atendidas entre 1968 y 1996 en la Consulta de Tiroides del Instituto Nacional de Endocrinología. Según su tipo histológico, las clasificamos en: 17 papilares y 7 foliculares. En 21 realizamos tiroidectomía total y en 3, hemitiroidectomía con istmectomía, al no querer las pacientes reintervenirse para completar la tiroidectomía. En 2 de ellas la tiroidectomía fue motivada por presentar enfermedad de Graves-Basedow y el cáncer constituyó un hallazgo no esperado y en el resto, el nódulo constituyó su expresión clínica.Todas recibieron antes, durante y después del embarazo, tratamiento con hormona tiroidea (HT) en dosis de 180 mg de toroides desecado o 150 Fg. 1-tiroxina sódica al día.
Durante la gestación, les determinamos TSH e IT41 cada trimestre, además de las investigaciones que se realizan a toda embarazada.
Para el análisis ubicamos a las pacientes en 2 grupos: Grupo 1 constituido por 13 pacientes que no recibieron yodo radiactivo y se tuvo en cuenta la edad al embarazo, tiempo de seguimiento posparto, complicaciones presentadas por el recién nacido (RN) y repercusión sobre el CDT (recidivas) y Grupo 2 constituido por 11 pacientes en quienes valoramos además: el tiempo entre la administración de I131 y el embarazo así como la dosis administrada del radioisótopo.
Al evaluar la gestación tuvimos en cuenta: aborto espontáneo, toxemia, parto pretérmino y características del parto.
En el RN observamos las siguientes variables: presencia o no de anomalías congénitas, peso al nacer, muerte intraútero y función tiroidea (TSH, edad ósea) así como cualquiera otra con anomalía referida en su historia clínica.
Después del parto, evaluamos a las pacientes periódicamente según: examen físico; rayos X de tórax y gammagrafía de cuello o de otra área si fuese necesario; ultrasonografía de cuello y abdomen, así como determinación de tiroglobulina sérica en los últimos años.
Consideramos el tiempo de seguimiento posparto a partir del primer embarazo posterior al tratamiento impuesto por el CDT. La paciente No.11 del grupo 2 aún no ha cumplido el año de seguimiento posparto y aunque clínicamente evoluciona sin problemas no se incluye al valorar este aspecto.
Como estadígrafos empleamos la media y la DE. Comparamos la edad media de nuestras pacientes al gestarse con el valor conocido de la media de la población del país, que es de 25 años.9 Consideramos significación estadística cuando p < 0,05.

Resultados

Después de la intervención quirúrgica nuestras pacientes presentaron 27 gestaciones para 28 recién nacidos, no hubo abortos espontáneos y sí parto pretérmino en una gestante que tenía embarazo gemelar y en 1 paciente desproporción céfalo-pélvica por lo cual fue necesario realizar cesárea.La edad media al embarazo de todas las pacientes fue x:28±6,5 años superior a la del grupo control (p < 0,05); en el grupo 1 de: x:26,9±5,6 años no difiere del grupo control (p > 0,05) y en el 2, de x:30±7,5 años fue superior al grupo control (p < 0,05); el tiempo de seguimiento posparto en la serie fue x:7,2±7,4 años y en los grupos 1 y 2 de x:6,3±8,4 años y x:5,8±5,8 respectivamente, el valor elevado de la DE está dado por la dispersión del tiempo de seguimiento en los grupos, tal como aparece en las tablas 1 y 2; el tiempo entre la ingestión del I131 y la gestación fue de x:6,7±3,8 años y la dosis recibida x:4,16±1,66 GBq.
No observamos complicaciones del CDT durante el seguimiento posparto, en ninguno de los 2 grupos.
No hubo alteración en la función de los RN y sí 1 bajo peso y otro con anomalía congénita no letal (tablas 1 y 2).
Tabla 1. Características de las pacientes que no recibieron I131
No. 
Edad al embarazo
Seguimiento posparto (años)
1
20 y 29
25
2
30
1
3
28
2
4
21
2
5
24
4
6
35 y 36
7
7
25
5
8
34
1
9
21 y 24
25
10
22
9
11
20
16
12
28
4
13
34
7
 
Tabla 2. Características de las pacientes embarazadas que recibieron I131
No. 
Dosis I131 y edad(años)
Edad al embarazo (años)
Tiempo entre I131 y gestación (años)
Seguimiento posparto (años)
1
18
28
10
6
 
3,70GBq
   
2
29
36
7
3
 
3,70 GBq
   
3
32
39
7
6
 
7,40 GBq
   
4
27
30
3
2
 
3,70 GBq
   
5
13
17
4
7
 
3,14 GBq
   
6
26
32
6
4
 
3,70 GBq
   
7
30
40
10
1
 
3,70 GBq
   
8
20
23
4
21
 
2,96 GBq
   
9
21
27
6
1
 
2,51 GBq
   
10
23-24
37
15
7
 
7,40 GBq
   
11
20
22
2
>1
 
3,70GBq
   

Comentarios

Hasta el presente existe consenso de que la paciente con CDT no debe gestarse, dadas las posibles alteraciones genéticas que la administración de yodo radioactivo puede ocasionar en el producto de la concepción, así como la repercusión que sobre su desarrollo pudiera tener la dosis supresiva de HT administrada a la madre pues sabemos que la misma atraviesa la barrera plancentaria y en el hipertiroidismo no controlado se han señalado la presencia de anomalías congénitas y la posible repercusión desfavorable que sobre la evolución del cáncer pudiera tener ya que, durante el embarazo existe un proceso de inmunosupresión.6,7Nuestras pacientes se gestaron en edad mayor que aquéllas sanas en nuestro país, especialmente las que recibieron I,131 grupo en el cual la mayoría se embarazó por primera vez después de los 30 años por el temor a que el PC presentase anomalías. Está bien establecida la repercusión desfavorable que la gestación en edades no adecuadas puede ocasionar sobre la asociación gestación-PC. En nuestras pacientes sólo puede ser atribuido a este hecho la presencia de bajo peso al nacer en 1 gestante de 39 años pues no se observaron manifestaciones clínicas que orientaran a hipertiroidismo intraútero o después del nacimiento.
En cuanto a la acción teratógena del I,131 en el presente no existe contraindicación al embarazo en pacientes que lo hallan ingerido como tratamiento del G-B. Claro está que puede argumentarse que la dosis a administrar en el CDT es muy superior, pero existen trabajos en los cuales no se comprueba la presencia de anomalías congénitas en los hijos de gestantes que lo han tomado como parte de su tratamiento, incluso con dosis superiores a las ingeridas por nuestras pacientes.1,2,8 Otro aspecto que pudiera considerarse es el tiempo que media entre la ingestión y la gestación, pero de acuerdo con los trabajos mencionados, tampoco es factor determinante al menos con 1 año posterior a la ingestión del radioisótopo.2,10 Nuestro trabajo apoya el criterio de dichos autores ya que no se detectaron anomalías en nuestras pacientes.
No consideramos que el tratamiento pudo determinar la presencia del parto pretérmino porque este tuvo lugar en embarazo gemelar lo cual no es infrecuente que suceda, al igual la cesárea a que fue sometida. El peso de los recién nacidos se correspondía con la edad gestacional al momento del parto.
La administración de HT en dosis elevadas tampoco ejerció efectos dañinos sobre el PC pues la única paciente que presentó malformación no había tomado I131
No pudimos confirmar en nuestra serie el señalamiento de que la gestación puede influir de forma negativa en la evolución del CDT5 al igual que en otros trabajos,1,2,4 pues no se presentaron recidivas. Ello pudiera estar relacionado con los pocos años de seguimiento del grupo (x:7,2±3,8 años), pero es necesario recordar que hubo pacientes con 16 o más años de evolución posparto en los grupos tratados y los no tratados con I.131
En conclusión, consideramos que no se debe ser tan radical en la oposición a que la paciente con CDT controlado se geste aun en aquellas que hallan tomado I131 por lo menos 1 año antes del inicio del embarazo.

RESUMEN

24 medical histories of pregnant women -27 gestations and 28 infants- seen at the thyroid department of the National Institute of Endocrinology were reviewed to assess the repercussion that the administration of I131 and of thyroid hormone (TH) at a supressive dose may have on women with non-medullar y differentiated thyroid cancer (DTC) and on future pregnancies as regards the product of conception and the influence of gestation on the evolution of DTC. Total thyroidectomy was performed to 21 and hemothyroidectomy with isthmectomy to 3. TH was administered to all of them. The following parameters were taken into consideration: age at the first pregnancy following the treatment of cancer and compared with that of the population of the country, dose of radioactive iodine received, time elapsed between gestation and the last cancer evaluation, and presence of fetal complications and of cancer relapse. The age of pregnant women was x: 28 ± 6.7 years old higher than that one corresponding to the population (p < 0.05), whereas the postpartum follow-up time was x: 7.2 ± 7.4 years. The pregnant women were divided into 2 groups. The first group did not receive I131 and included 13 expectants with 16 pregnancies and the same number of conception products, age at getting pregnant was x: 2.6 ± 5.6 years old (p < 0.05), and postpartum follow-up time was x: 6.3 ± 8.4 years. The second group received I131 and was composed of 11 patients with 11 pregnancies and 12 conception products, age at getting pregnant was x: 30 ± 7.5 years old (p < 0.05), the time elapsed between the ingestion of radioactive iodine and gestation was x: 6.7 ± 3.8 years, the dose administered was x: 4.16 ± 1.66 GBq, and the postpartum follow-up time was 5.8 ± 5.8 years. Low birth weight was observed in the product of conception of a patient aged 39 at the time of getting pregnant in the second group. A case with cleft lip and gothic palate was found in the first group. No complications of the DTC were detected in any of the patients after pregnancy.Subject headings: PREGNANCY/drug effects; THYROID NEOPLASMS/drug therapy; IODINE RADIOISOTOPES/adverses effects; IODINE RADIOISOTOPES/pharmacokinetics.

Referencias Bibliográficas

  1. Sarkar SD, Beierwalters WH, Gill ST, Cowlet BJ. Subsequent fertility and birth histories of children and adolescents treated with 131-I for thyroid cancer. J Nucl Med 1976;17:460-4.
  2. Balan KK, Critchley M. Outcome of pregnancy following treatment of well-differentiated thyroid cancer with 131 iodine. Br J Obstet Gynecol 1992;99:1023-4.
  3. Serment G, Gamerre M, Hein M, Conte-devolx B. Cancer de la thyroide et grossesse: conduite á tener, perspective a propos de 16 cas. Rev Fr Endocrinol Clin 1980;21:417-24.
  4. Safa AM, Schumacher OP, Rodríguez- Antunez A. Long term follows up results in children and adolescents treated with radioactive iodine (131-I)for hyperthyroidism. N Engl J Med 1975;292:167-71.
  5. Rosen BI, Walfish GP. Pregnancy as a predisposing factor in thyroid neoplasia. Arch Surg 1986;121:1287-90.
  6. Pascualine CD, Nepomnaschy I, Piazzon I. Inmunología de la relación materno-fetal. Medicina (Buenos Aires) 1990;50:369-73.
  7. Gleicher N, Depper G, Cohen B. Common aspects of immunological tolerance in pregnancy and malignancy. Obstet Gynecol 1979;54:335-41.
  8. Hills SC, Jr, Clark RI, Wolf M. The effect of subsequent pregnancy on patients with thyroid cancer. Surg Obstet Gynecol 1966;122:1219-22.
  9. Anuario Estadístico Minsap. 1995:24.
  10. Ayala C, Rodríguez JR, Navarro E, García E, Silva, Astorga R. Embarazo tras tratamiento con 131-I. Endocrinología 1995;42(84 Supl 7).
Recibido: 10 de junio de 1997. Aprobado: 9 de septiembre de 1997.
Dr. Ernesto Alavez Martín. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
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Validación retrospectiva del proceso de purificación del anticuerpo monoclonal Inmunoglobulina Anti-gonadotropina coriónica humana

Lic. Eulises Díaz Díaz,1 Lic. María Celeste Arranz Calzado,2 Lic. Bertha Rodríguez Pendás,2 Lic. Rosa de Dios D´espaux,1 Lic. Julio César Rodríguez García,3 Lic. Aimée Álvarez Álvarez,2 Lic. Gema García Dafonte2 y Dr. Roberto M. González Suárez4

  1. Licenciado en Bioquímica. Aspirante a Investigador.
  2. Licenciado en Bioquímica. Investigador Agregado.
  3. Licenciado en Biología. Aspirante a Investigador.
  4. Doctor en Ciencias. Investigador Titular. Jefe del Programa de Metodología Diagnóstica del Instituto Nacional de Endocrinología.

Resumen

Con el objetivo de verificar que el proceso de purificación del anticuerpo monoclonal (AcM) IG1 antigonadotropina coriónica humana (hCG) se mantenía operando bajo condiciones controladas que garantizaban la calidad del producto se llevó a cabo la validación retrospectiva del mismo. Se analizaron los resultados de 21 procesos cromatográficos sucesivos en protein A-Sepharose CL-4B. Se evaluaron los parámetros: recuperación, pureza y actividad inmunológica del producto. Se comprobó, según la información recopilada, que la recuperación estuvo en el rango de 90-98, 16 %, con un valor promedio 93,19 %, una desviación estándar de 2,70 y un coeficiente de variación de 2,90 %, la pureza entre 90 y 99,3 % con un valor promedio de 95,48 %, una desviación estándar de 2,47 y un coeficiente de variación de 2,59 % y la actividad inmunológica determinada por radioinmunoensayo y expresada como ng de hormona marcada unida por milígramos de anticuerpos entre 4,013 y 6,210 ng de hCG marcada unida por mg de AcM, con un valor promedio de 4,72, una desviación estándar de 0,60 y un coeficiente de variación de 12,75 %. Se concluyó que el proceso se encontraba transcurriendo bajo las condiciones diseñadas de forma reproducible, lo cual garantiza la calidad del AcM.Descriptores DeCS: ANTICUERPOS MONOCLONALES/aislamiento & purificación; TEST DE ELISA; GONADOTROPINA CORIONICA HUMANA DE SUBUNIDAD BETA/antagonistas & inhibidores.
La calidad de las determinaciones analíticas depende fundamentalmente de la calidad de los reactivos que se utilizan. En las técnicas inmunoquímicas, el reactivo más importante, sin lugar a duda, es el anticuerpo, el cual es el encargado de la especificidad de la determinación analítica. Se requiere que el proceso de producción de estas biomoléculas sea validado para garantizar la reproducibilidad de dicho proceso y la estabilidad de la calidad del producto.1-3
El presente trabajo constituye una validación retrospectiva del proceso de purificación del anticuerpo monoclonal (AcM) IG1 antigonadotropina coriónica humana (hCG), el cual es utilizado en un sistema ELISA doble indirecto para el diagnóstico precoz del embarazo. Aquí mostramos los resultados obtenidos de 21 procesos cromatográficos sucesivos, donde analizamos entre otros aspectos, la recuperación, la pureza y la actividad inmunológica del producto. Comprobamos que el proceso diseñado garantiza la reproducibilidad necesaria por lo que se puede concluir que el mismo permite obtener la calidad requerida para este tipo de producto biotecnológico.
Analizamos el comportamiento en el tiempo de la concentración de IgG en los líquidos ascíticos murinos (LAM), así como el porcentaje de IgG/proteínas totales de los mismos, detectamos gran variabilidad en estos parámetros. De lo anterior se desprende la necesidad de validar el proceso de producción del LAM para asegurar una calidad consistente de la materia prima para el proceso de purificación.

Métodos

Proceso de purificación del anticuerpo monoclonal

El proceso de purificación del AcM a partir de líquido ascítico consta de 2 etapas: una cromatografía de afinidad en protein A-Sepharose CL-4B (Pharmacia) y una diálisis posterior en PBS para estabilizar el pH y la fuerza iónica del producto purificado.4-6 Utilizamos un sistema de purificación convencional de baja presión (Pharmacia- LKB).Descongelamos lo más rápidamente posible, en un baño de agua potable a temperatura ambiente, el lote de LAM seleccionado, mantenido a -20 EC hasta ese momento. Medimos el volumen y lo centrifugamos a 1 000 r.p.m durante 10 min en centrífuga Eppendorf. El resto del LAM se volvió a guardar en congelación.
Diluimos el sobrenadante 1:2 con el tampón glicina 1,5 mol/L, cloruro de sodio 3 mol/L, pH 8,9 (MERCK), homogeneizamos todo con un agitador y lo aplicamos a la columna de Protein A-Sepharose CL-4B (Pharmacia) a un flujo de 30 mL/h. Utilizamos una matriz de 1 mL con capacidad para unir 7 mg de IgG, que había sido previamente equilibrado con este tampón. Esperamos a que pasara todo el volumen de LAM y continuamos pasando tampón glicina-cloruro de sodio, pH 8,9 hasta que la densidad óptica a 280nm (DO 280 nm) llegara a la línea base del cromatrograma. Posteriormente, aplicamos tampón citrato 0,1 mol/L pH 6,0 (AnalaR) para eluir las inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG1 que son contaminantes del AcM de interés, cuando la DO 280 nm volvió a disminuir hasta la línea base aplicamos el tampón citrato en 0,1 mol/L pH 5,0 con el cual eluyen las IgG2a, isotipo este del AcM IG1 anti-hCG5 y recogimos fracciones de 2 mL/tubo. Posteriormente, recolectamos las fracciones que contenían el anticuerpo de interés y las dializamos contra PBS pH 7,2 (todos los reactivos utilizados eran de la MERCK) a 4 EC durante toda la noche. Posteriormente, le determinamos la concentración de proteínas por el método de Lowry,7 la concentración de IgG por ELisa8,9 y la actividad inmunológica por RIA.10
Lavamos la columna con tampón citrato 0,1 mol/pH 3,0 para eluir todo contaminante que pudiera haber quedado unido a la matriz, posteriormente, la reequilibramos con tampón glicina-cloruro de sodio pH 8,9 para una nueva purificación.

Métodos analíticos

Determinación de la concentración de proteínas totales

Para determinar la concentración de proteínas totales utilizamos el método de Lowry,7 que fue estandarizado bajo las condiciones universalmente utilizadas. Empleamos como patrón, una solución acuosa de sero albúmina bovina (Fracción V, Boehringer Mannheim GmbH) en un rango de 20 a 100 Fg de proteína por tubo. La concentración es directamente proporcional a la intensidad del color que toma la solución proteica al reaccionar con el reactivo de Folin (Fluka), el cual es medido a 660 nm en un espectrofotómetro (Pharmacia-LKB).

Determinación de la concentración de inmunoglobulina

Para determinar la concentración de IgG utilizamos un método ELISA sandwich8,9 estandarizado y validado en nuestra institución, que permite cuantificar en un rango de 31,25 a 500ng/mL. El sistema utiliza un anticuerpo policlonal anti-IgG de ratón, producido en carnero y purificado por inmunoafinidad como recubrimiento y un conjugado anti-IgG de ratón-peroxidasa de rábano picante, cuya dilución de trabajo es de 1/25 000. La intensidad del color obtenido es directamente proporcional a la concentración de IgG en la muestra a analizar, el que es medido a 492 nm en un equipo SUMA.

Determinación de la actividad Inmunológica

Para determinar la actividad inmunológica estandarizamos y validamos un método de radioinmunoanálisis (RIA).10 Para ello enfrentamos diluciones del AcM a una dilución de hCG marcada con I125, de alrededor de 10 000 c.p.m, permitimos que se alcanzara el equilibrio químico y se formara el complejo antígeno-anticuerpo, que fue precipitado por el método del segundo anticuerpo y la radiactividad del precipitado fue medido en un contador de radiaciones gamma (LKB), así pudimos establecer la capacidad de unión del AcM.

Procesamiento de los datos

Determinamos la concentración de proteínas totales, la concentración de IgG, así como la cantidad de las mismas al tener en cuenta el volumen inicial y final. A través de estos parámetros pudimos establecer la recuperación, como el porcentaje de la relación de la cantidad IgG final entre la cantidad inicial y la pureza del producto, como el porcentaje de la relación de la cantidad de IgG final entre la cantidad total final de proteínas. Calculamos la media, la desviación estándar y el coeficiente de variación. Determinamos la actividad inmunológica del producto por RIA,10 y la capacidad de unión del producto final de forma cuantitativa como los ng de hCG marcada, unida por mg de AcM, según la siguiente ecuación matemática:=cpm/ (mg AcM) x 2dpm /(1cpm)x µFCi/(2,22.106dpm)x 1/(A.Esp)x 103 ng/(1mg)
donde:
cpm= conteos por minuto del precipitado
dpm= desintegraciones por minutos.
A.Esp= Actividad Específica de la hCG
marcada con I125, expresada como ?Ci/?g hCG.
mCi= microCuri
Estos parámetros nos permitieron monitorear el proceso en el tiempo y verificar que había estado operando bajo control.

Resultados

El perfil cromatográfico típico de este proceso lo mostramos en la figura 1, el primer pico corresponde a las proteínas presentes en el LAM que no interaccionan con la matriz de Protein A-Sepharose CL-4B. El segundo pico que eluye a pH 6,0 corresponde a las IgG1 endógenas del ratón donde se produjo el LAM. El tercer pico corresponde al AcM IG1 anti-hCG, el cual eluye a pH 5,0 con el que eluyen las IgG2a, isotipo correspondiente a este AcM. El tercer pico corresponde a las proteínas que interaccionan con una mayor fortaleza con la matriz, entre ellas, las IgG2b y las IgG3 endógeneas del ratón donde se produjo el LAM, por lo que se requiere una elución más drástica con tampón citrato pH 3,0
Figura 1
FIG. 1. Perfil cromatográfico del AcM IG1 anti-hCG en Protein A-Sepharose CL-4B.
Establecimos los aspectos cuantitativos por los métodos analíticos y los procesamos matemáticamente. La figura 2 muestra cómo se comportó el parámetro recuperación a lo largo de los 21 lotes sucesivos; los valores se hallaban en el rango de 90 a 98,16 % con un valor promedio de 93,19 %, una desviación estándar de 2,70 y un coeficiente de variación de 2,9 %.
Figura 2
FIG. 2. Comportamiento del porcentaje de recuperación del AcM IG1 anti-hCG en 21 procesos cromatográficos sucesivos.
La pureza lograda puede observarse en la figura 3, la cual se encontró en el rango de 90 a 99,3 % con un valor promedio de 95,48 %, una desviación estándar de 2,47 y un coeficiente de variación de 2,59 %.
Figura 3
FIG.3. Comportamiento del porcentaje de pureza del AcM IG1 anti-hCG en 21 procesos cromatográficos sucesivos.
Estos parámetros coinciden con los valores reportados para este tipo de cromatografía de afinidad y son aún más válidos si se tiene en cuenta la manipulación a la que se somete el AcM por el bajo nivel de automatización con que cuenta nuestra institución para esta tarea.
La actividad inmunológica del producto aparece en la figura 4 donde se observa que los valores de actividad inmunológica se mueven en el rango de 4,013 a 6,210ng de hCG marcada unida por mg de AcM, con un valor promedio de 4,72, una desviación estándar de 0,60 y un coeficiente de variación de 12,75 %, el cual es menor de 15 % que es el valor aceptado para la reproducibilidad de los métodos inmunoquímicos mediante los cuales este parámetro fue estimado.
Figura 4
FIG.4. Comportamiento de la actividad inmunológica del AcM IG1 anti-hCG purificado en 21 procesos cromatográficos sucesivos.
Producto del procesamiento de los datos disponibles detectamos que si bien el proceso de purificación como tal transcurre bajo condiciones reproducibles, no es así durante la producción del LAM. En la figura 5 expresamos la concentración de IgG de los 21 LAM que fueron objeto de purificación. Se puede observar que hay una variabilidad muy grande en este parámetro entre un lote y otro, se mueven en el rango de 1 a 5,6 mg/mL, con un valor promedio de 2,37 mg/mL, que si bien está entre los valores normalmente reportados para la concentración de IgG de los LAM (1-10mg/mL), posee una gran variabilidad de un lote a otro lo que se deduce por la desviación estándar que es igual a 1,40, con un coeficiente de variación de 59,35 %.
Figura 5
FIG.5. Concentración de IgG de los líquidos asciticos murinos utilizados como materia prima para la purificación del AcM IG1 anti-hCG.
El parámetro porcentaje de IgG/proteína total de los LAM también varía mucho (fig. 6). Se movió en el rango de 4,4 a 12,17 %, con un valor promedio de 7,91 %. No obstante de encontrarse en el rango de valores reportados, su desviación estándar es de 3,04 y su coeficiente de variación de 38,53 %. Esta variabilidad es un indicador que apunta a que el proceso no opera bajo condiciones reproducibles, de ahí la necesidad de establecer las condiciones para llevar a cabo la validación del proceso de producción del LAM, para garantizar una materia prima más homogénea, con la mayor calidad posible.
Figura 6
FIG. 6. Porcentaje de IgG/proteínas totales de los líquidos ascíticos murinos utilizados como materia prima para la purificación de los AcM IG1 anti-hCG.

Discusión

La validación retrospectiva del proceso de purificación del AcM "IG1" anti-hCG demostró que había transcurrido de una forma reproducible dentro de los parámetros de calidad requeridos para este tipo de proceso y se lograba un producto altamente purificado con una adecuada actividad biológica, características estas que aseguran su utilización en el sistema de diagnóstico precoz del embarazo en el cual se emplea este AcM. Logramos la constancia de la calidad de los AcM purificados gracias a un correcto diseño del proceso de purificación y a un conjunto de medidas de aseguramiento de la calidad que habían sido previamente tomadas: la estandarización del proceso cromatográfico, el desarrollo y establecimiento de un sistema de recogida de los datos obtenidos del proceso de purificación, el desarrollo de los procedimientos normalizados de operaciones (PNO) y la estandarización y validación de los métodos analíticos utilizados. Todos ellos en conjunto, garantizaron la eficacia y reproducibilidad del proceso.Detectamos variaciones en la calidad de los LAM empleados como materia prima para purificar los AcM, de ahí la necesidad de establecer un sistema de aseguramiento de la calidad para la etapa de producción de los LAM que controle y regule todas las actividades necesarias para su producción y garantice una materia prima de la mayor calidad posible.

Summary

With the aim of verifying that the process of purification of IGl antihuman chroonic gonadotropin (hcG) monoclonal antibody (MCA) was kept in operation under controlled conditions that guaranteed the quality of the product, a retrospective validation of this antibody was performed. The results of 21 successive chromatographic processes in protein A-Sepharose CL-4B were analyzed. The following parameters were evaluated: recuperation, purity and immunological activity of the product. According to the information obtained, it was proved that recuperation ranged between 90 and 98.16 % with an average value of 93.19 %, a standard deviation of 2.70, and a variation coefficient of 2.90 %. Purity oscillated from 90 to 99.3 % with an average value of 95.48 %, a standard deviation of 2.47 and a variation coefficient of 2.59 %, The immunological activity was determined by radioimmunoassay and expresed as ng of marked hormone bound by mg of antibodies between 4.013 and 6,210 ng of marked hCG bound by mg of MCA, with an average value of 4.72, a standard deviation of 0.60, and a variation coefficient of 12.75 %. It was concluded that the process was going on under the conditions designed in a reproducible way, which assures the quality of the MCA.Subject headings: ANTIBODIES, MONOCLONAL/isolation & purification; ENZYME-LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY; CHRORIONIC GONADOTROPIN, BETA SUBUNIT, HUMAN/antagonist & inhibitors.

Referencias Bibliográficas

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Recibido: 14 de octubre de 1997. Aprobado: 13 de noviembre de 1997.Lic. Eulises Díaz Díaz. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
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Recientes avances en la neuropatía autonómica cardiovascular de la diabetes mellitus

Dr. Juan Carlos Romero Mestre1

  1. Especialista de I Grado en Endocrinología. Instructor.

Resumen

Se revisó la literatura médica referente a la neuropatía autonómica cardiovascular para actualizar la información al respecto pues la misma afecta a una elevada proporción de diabéticos, que corren el riesgo de sufrir una muerte súbita. Se ha estimado que su prevalencia oscila entre el 10 y el 80 % de los pacientes estudiados. Este insatisfactorio estado del conocimiento se explica por los diferentes criterios para seleccionar las muestras y los diversos métodos diagnósticos utilizados. Según su patogenia, se consideran las alteraciones en la vía de los polioles, las microvasculares, en los productos finales de la glicolización, deprivación de factores neurotrópicos y alteraciones en la acción del óxido nítrico. Dentro de los hallazgos clínicos más frecuentemente asociados a esta complicación está el incremento de la frecuencia cardíaca y su signo patognomónico, la ausencia o disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca a los estímulos habituales; la hipotensión postural, la denervación sensitiva, la intolerancia al ejercicio físico, la disfunción ventricular izquierda, los infartos silentes del miocardio, la inestabilidad intraoperatoria, la prolongación del intervalo QTc, y los trastornos respiratorios. En conclusión, los recientes avances en la investigación de la evolución de la NACV permiten una visión más global de esta afección y constituyen el fundamento teórico para emplear nuevas estrategias terapéuticas para revertir o evitar la progresión de esta complicación de la diabetes mellitus.Descriptores DeCS: DIABETES MELLITUS/complicaciones; NEUROPATIAS DIABETICAS/etiología.
La neuropatía autonómica cardiovascular (NACV) afecta de forma silente a una elevada proporción de diabéticos, los cuales están en riesgo de sufrir una muerte súbita en aquellos estados o condiciones que presuponen una respuesta adaptativa del sistema nervioso autónomo sobre el control cardiovascular y respiratorio como el estrés físico, intervenciones quirúrgicas, infecciones, etc; y probablemente se asocie a la presencia de isquemia o infartos silentes del miocardio en estos pacientes.1,2 Cualquier órgano inervado por el sistema nervioso simpáticovagal puede ser afectado por disfunción autonómica (DA),3 la cual se define como una dismimución en la función del sistema nervioso autónomo periférico expresada a través de su órgano-efector.4 La DA comprende principalmente 2 categorías: 1. aquella en la cual se demuestran lesiones estructurales al nivel de las neuronas periféricas, denominada neuropatía autonómica, y 2. el fallo autonómico funcional, en el cual no se demuestran alteraciones estructurales. A su vez, la NACV en la diabetes mellitus puede dividirse en 1. subclínica -la que se diagnostica sólo por pruebas de función autonómicas, y 2. clínica con presencia de síntomas y signos.4

Epidemiología

Los diversos estudios clínicos realizados han señalado una amplia prevalencia de la NACV que oscila entre el 10 y el 80 % de los diabéticos examinados.5-7 Este insatisfactorio estado del conocimiento de la afección se debe a los diferentes criterios empleados en la selección de las muestras, el relativo escaso número de pacientes estudiados en diferentes regiones del mundo que no permiten una visión más global del grado de afectación de esta complicación, y a la falta de consenso en relación con una batería estandarizada de pruebas autonómicas cardiovasculares.8 Al margen de estas limitaciones, es generalmente aceptado que afecta a una cuarta parte de los diabéticos tipo 1 y a una tercera parte de los diabéticos tipo 2.4En relación con el empleo de una metodología estandarizada para diagnosticar la NACV, en la actualidad existe controversia entre los diversos grupos de investigación dedicados a su estudio.7,8 En 1988, la Asociación Americana de Diabetes y la Academia Americana de Neurología9 se pronunciaron en consenso por la introducción de una batería de 5 pruebas autonómicas cardiovasculares basada en los estudios de Ewing y Clarke.10
Sin embargo, dicha propuesta ha sido ampliamente criticada por diversos autores por no tener en cuenta la edad en la definición de los rangos de normalidad para las pruebas, así como la presencia de errores metodológicos en el registro de los resultados de algunas maniobras.8

Recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes y la Academia Americana de Neurología (1988) para los estudios de función autonómica

Pruebas autonómicas Sistema explorado
I- Determinaciones Parasimpático de la VFc1. Maniobra de Valsalva
2. Respiraciones profundas
3. OrtostasiaII- Pruebas de control Simpático de la presión arterial1. Ortostasia activa o pasiva
2. Dinamómetro (handgrip)III- Pruebas del control sudomotor1. Sudación inducida Simpático por temperatura
2. Sudación inducida por agentes químicos (acetilcolina o pilocarpina) (Ref. 9) Diabetes Carc 1988;11:592-97.Posteriormente, en 1992, durante un consenso sobre mediciones estandarizadas en la neuropatía diabética, se recomendaron sólo 3 índices para las pruebas de función cardiovascular, teniendo en cuenta su adecuada sensibilidad, especificidad y reproducibilidad para diagnosticar la NACV, pero no se llegó a un acuerdo entre los diferentes investigadores en cuanto a la aceptación para su introducción en la práctica clínica.11 En consecuencia, en la actualidad es necesaria una real estandarización de los estudios para el diagnóstico de la NACV.

Recomendaciones del Consenso sobre Mediciones Estandarizadas en la Neuropatía Diabética para los estudios autonómicos. (Asociación Americana de Diabetes y Academia Americana de Neurología, 1992).

Pruebas autonómicas

I- Cardiovasculares:1. Variabilidad de la FC
2. Maniobra de Valsalva
3. Presión arterial durante cambios posturalesII- Pupilares:1. Adaptación del diámetro pupilar a la oscuridad (después del bloqueo total parasimpático)III- Sudomotoras:1. Función posganglionar mediante la prueba cuantitativa del reflejo sudomotor del axón (Ref. 11) Diabetes Carc 1992;15:1080-1107.

Patogénesis

Una gran variedad de estudios clínicos y experimentales han arrojado nuevos conocimientos sobre la patogénesis de la neuropatía diabética. Algunos de estos conceptos han sido ampliamente aceptado y otros continúan aún siendo fuente de debate.12 Sin embargo, se acepta que es una complicación multifactorial.

Alteraciones en la vía de los polioles

En condiciones fisiológicas, la glucosa es convertida en glucosa-6-fosfato por la enzima hexoquinasa. En presencia de un exceso de glucosa, se produce una saturación de la hexoquinasa, lo que origina la conversión de la glucosa en sorbitol por la enzima aldosa reductasa y, posteriormente, en fructosa por acción de la sorbitol deshidrogenasa. El incremento del sorbitol ocasiona daño al nivel de los tejidos que necesitan insulina y en otros cuyo contenido intracelular de glucosa es semejante al del plasma (córnea, retina, nervios periféricos, glomérulo renal y cerebro). La hiperglicemia y la acumulación del sorbitol intracelular producen deplección del mio-inositol. El sorbitol y el mio-inositol son miembros de una familia de osmolitos orgánicos intracelulares cuya concentración es regulada en respuesta al flujo osmótico extracelular. Además, la actvidad de la ATP asa Na+ K+ en el nervio diabético disminuye ostensiblemente, como consecuencia de la deplección de mio-inositol, probablemente por la vía del mecanismo de la proteinquinasa C.12 Estos cambios pueden ser revertidos mediante la administraión de inhibidores de aldosa reductasa.13,14

Alteraciones microvasculares endoneurales

Se ha señalado, que los capilares endoneurales presentan alteraciones en el diámetro y la distancia intercapilar.15 Además, los microvasos endoneurales presentan duplicación e incremento de la membrana basal, con proliferación de las células endoteliales. Estas alteraciones disminuyen el flujo y la tensión de oxígeno en los microvasos e incrementan la generación de radicales libres de oxígeno.15,16

Formación de productos finales de la glicolización (PFG) no enzimática

Se ha sugerido la formación de PFG en los nervios y en las proteínas de la pared vascular, en la génesis de la DA.17 Esta observación se fundamenta en la normalización del flujo de oxígeno y en la regresión de las alteraciones morfológicas en modelos experimentales de neuropatía diabética con la administración de aminoguanidina, un inhibidor competitivo de la generación de los PFG no enzimática.17

Deprivación de factores neurotrópicos

La DA pudiera ser expresión de una disminución del tono neurotrópico, como consecuencia de trastornos en la síntesis, secreción o respuesta de algunos factores neurotrópicos, como el factor de crecimiento nervioso (FCN), factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-I) imprescindibles para el desarrollo normal de las neuronas y axones.18 Se ha demostrado que la respuesta neurotrópica en presencia de hiperglicemia crónica muestra diversas alteraciones que afectan el funcionamiento neuroaxonal.18

Mecanismos inmunológicos

La presencia de iritis, una enfermedad de tipo autoinmune asociada a la NACV sintomática severa ha llevado a postular que los mecanismos inmunológicos pudieran estar implicados en la génesis de la NACV.19,20 Otros estudios han demostrado una frecuente asociación entre la NACV y la uveítis anterior idiopática. Se ha especulado que los anticuerpos (Adc) antiinsulina son capaces de generar respuesta cruzada con los FCN, los cuales poseen semejanza estructural y determinantes antigénicos comunes con la insulina. Debido a que los FCN son esenciales para el crecimiento y la supervivencia de los nervios simpáticos, los Ac antiinsulina se comportarían de igual forma que los Ac anti-FCN, provocando daño severo en la fibras nerviosas simpáticas. Otros fenómenos inmunológicos descritos incluyen: la elevación en los niveles de linfocitos T activados, lo cual sugiere la existencia de inmunidad mediada por células; la detección de anticuerpos dependientes de complemento contra estructuras del tejido nervioso (ej: Ac antiganglios simpáticos, antimédula adrenal y contra el nervio vago).21,22 Otras evidencias han implicado la existencia de cierta predisposición genética (fenotipo HLA-DR3/4) asociada a la NACV, debido a que este fenotipo está relacionado con la diabetes tipo 1.8,23

Óxido nítrico

Se ha postulado que la función del óxido nítrico (ON) en la patogénesis de la neuropatía pudiera constituir el nexo común entre la hipótesis vascular y la metabólica (fig. 1). El ON es un radical altamente reactivo de vida corta y se ha considerado el candidato más importante como factor relajante derivado del endotelio en la vasodilatación, y desempeña una importante función como mensajero neuronal dentro del sistema nervioso central con funciones de neurotrasmisor inhibitorio. Estudios realizados en animales para establecer los beneficios del empleo de inhibidores de la aldosarreductasa (IAR) sobre la conducción nerviosa, utilizando un inhibidor de la enzima sintetasa del ON como el N-nitro-L-arginina metil ester (NLAME), demuestran que el empleo de este inhibidor puede bloquear los efectos protectores de los IAR sobre la conducción del nervio, lo cual apoya el planteamiento de su importancia en el mantenimiento de una función nerviosa normal. Además, se ha demostrado que el ON regula la actividad de la enzima ATP-asa, de Na/K pues la administración de NLAME por 3 meses puede reproducir la actividad ATP-asa NA/K en ratas no diabéticas. Por lo tanto, el ON puede modular la función nerviosa en ambos sitios, al nivel proximal vascular y más distalmente, en la vía metabólica.24
Figura 1
FIG. 1. Modelo propuesto para el papale del óxido nítrico patogénesis de la neuropatía diabética

Hallazgos clínicos

Frecuencia cardíaca

Se ha demostrado que los diabéticos con NACV poseen una frecuencia cardíaca (FC) fija entre 90 y 100 lat/min, que no se modifica con la respiración, los cambios posturales o el ejercicio moderado. La comparación de los diabéticos con NACV y los controles apareados muestra un incremento promedio superior de la FC de aproximadamente 10 lat/min en los primeros. Este incremento es frecuente en los pacientes con lesiones parasimpáticas, pero los que presentan lesiones combinadas, simpáticas y parasimpáticas, muestran una FC disminuida.25 Por lo tanto, el incremento de la FC no constituye un criterio de severidad de la lesión autonómica, más bien, su disminución es un indicador del daño en ambas vías reflejas (simpático-vagal).1 Sin embargo, la falta de variabilidad de la FC (VFc) sí se considera como el marcador patognomónico de la NACV, contituyendo el fundamento teórico para su estudio mediante pruebas de función autonómicas cardiovasculares de carácter no invasivo y es un indicador certero de la casi completa desnervación cardíaca.26 En nuestra experiencia con 62 diabéticos tipo 1 con NACV y sin ella, comparados con 29 sujetos normales encontramos un incremento significativo de la FC en los primeros.1

Hipotensión postural

La hipotensión postural (HP) es un hallazgo frecuente en los diabéticos con NACV. Se define como la disminución de la presión arterial sistólica durante la bipedestación ³ 30 mmHg.27 Recientemente, Ziegler y otros28 han definido, en 120 sujetos normales, niveles ³ 27 mmHg, utilizando dispositivos automatizados para el registro de la presión arterial. Esta entidad se acompaña de vahídos, alteraciones visuales e incluso síncope, durante los cambios posturales. Estos síntomas ortostáticos suelen enmascarar la hipoglicemia y pueden agravarse por el uso de medicamentos como vasodilatadores, diuréticos, fenotiacinas y, en particular, los antidepresivos tricíclicos e insulina.29Se conoce que los mecanismos de adaptación durante el paso del decúbito a la posición de pie, producen una disminución en el retorno venoso al corazón. Los mecanismos compensatorios que impiden el llenado venoso y la disminución del gasto cardíaco incluyen la activación del reflejo simpático iniciado en el barorreceptor y mediado por el sistema nervioso central, con incrementos de la resistencia vascular periférica y la vasoconstricción, por la liberación de norepinefrina (NE). Todo esto provoca un incremento y aceleración de la FC. La HP se caracteriza por la incapacidad para el aumento de la resistencia periférica e incluye la resistencia vascular subcutánea y esplénica.30,31
La fisiopatología adrenérgica del paciente diabético con HP es compleja. La respuesta de la NE plasmática a la bipedestación es variable, aunque la mayoría de los pacientes muestran una disminución, fenómeno conocido como HP hipoadrenérgica. En otros pacientes dicha respuesta es normal o incrementada (>2 DE de la media de los controles) durante la bipedestación, denominada HP hiperadrenérgica. La HP hipoadrenérgica se ha asociado a la neuropatía autonómica vascular simpática, mientras que la variante hiperadrenérgica se considera una respuesta adrenérgica compensatoria a la contracción del volumen intravascular o un fenómeno de resistencia hormonal vascular a la acción de la NE endógena.32,33 En los diabéticos con HP por neuropatía simpática, la producción y secreción basal de NE se encuentran disminuidas.34

DesnerVación hipersensitiva

En los diabéticos con NACV existe un incremento de la sensibilidad vascular a la infusión de alfaadrenérgicos y agonistas betaadrenérgicos. Este hallazgo se le ha atribuido a la desnervación hipersensitiva y se considera como expresión de la degeneración nerviosa simpática.35 La infusión de agonistas alfaadrenérgicos en bajas dosis en diabéticos con NACV produce un incremento importante de la presión arterial (fenilefrina) o una venoconstricción máxima (NE), al compararlos con controles sanos. Debido a que la NE se encuentra dentro de las terminales simpáticas, pero no la fenilefrina, se ha sugerido que la hipersensibilidad vascular a las catecolaminas es primariamente determinada por una captación neuronal reducida para las catecolaminas, más que por un incremento en la sensibilidad del alfaadrenorreceptor vascular postsimpático.36 En los diabéticos con NACV la respuesta cardiovascular al agonista betaadrenérgico epinefrina incluye el incremento de la FC y de la captación de oxígeno, así como una disminución de la presión arterial por una reducción en la resistencia periférica vascular.37

Intolerancia al ejercicio

Durante el ejercicio moderado en sujetos normales se produce un incremento de la FC, primariamente por la "retirada de la actividad vagal", mientras que en el ejercicio más pronunciado se debe al "incremento del tono simpático".38 Durante el período de recuperación posejercicio, se observa un incremento gradual de la actividad vagal.39 En los diabéticos sin evidencias de enfermedad cardíaca, pero con NACV asintomática vagal, la capacidad de ejercicio, FC, presión arterial, volumen cardíaco y la resistencia vascular hepatoesplénica se encuentran disminuidas.40 La severidad de la NACV se correlaciona inversamente con el incremento de la FC en cualquier momento del ejercicio.40Además, existe reducción de la fracción de eyección media, del gasto cardíaco en reposo y al ejercicio máximo durante la ventriculografía con radionúclidos en pacientes con NACV, sin evidencias de enfermedad isquémica cardíaca.41 Por todo lo anterior, la NACV contribuye a la intolerancia al ejercicio; es recomendable emplear pruebas de función autonómicas cardiovasculares antes de incluir a los diabéticos en programas de entrenamiento físico, para identificar a los pacientes en riesgo de intolerancia al ejercicio.

Disfunción ventricular izquierda

Los pacientes diabéticos (tipos 1 y 2) con NACV presentan alteraciones en la función sistólica ventricular izquierda en ausencia de enfermedad cardíaca.42 Sin embargo, parece ser más frecuente la disfunción ventricular diastólica izquierda.43-46 Los estudios con radionúclidos demuestran una disminución en el llenado diastólico ventricular izquierdo (ejemplo: tiempo prolongado en el pico diastólico de llenado ventricular) en diabéticos con NACV y fracción de eyección ventricular izquierda normal, al compararlos con diabéticos sin NACV.47 Un estudio reciente en diabéticos tipo 2, durante un período de seguimiento de 15 meses con el empleo de ecocardiografía con efecto Doppler, ha demostrado una correlación inversa entre la VFC y el engrosamiento de la pared ventricular izquierda.48 En la actualidad, no es posible definir con exactitud la contribución de la NACV en las alteraciones anteriormente descritas por la existencia de otros factores potencialmente importantes como la enfermedad del músculo cardíaco o miocardiopatía diabética, la fibrosis miocárdica o las alteraciones metabólicas, que pudieran explicar la existencia de anormalidades en la función ventricular en estos pacientes.49 En sujetos normales, el bloqueo autonómico con medicamentos, reduce significativamente la función ventricular sistólica y la diastólica, lo cual reafirma la hipótesis sobre la contribución de la NACV en la genésis de la disfunción ventricular izquierda.50

Infartos e isquemia miocárdica silente

Se ha demostrado una elevada incidencia de infartos silentes en pacientes diabéticos, lo cual se ha atribuido a la presencia de daño simpático aferente en las fibras que inervan el miocardio.47,51 La prevalencia de isquemia miocárdica silente en 136 diabéticos (rango de edades entre 35 y 75 años) mediante electrocardiograma (ECG) de esfuerzo, registro de ECG ambulatorio en 24 h y escintigrafía con talio, fue del 29 % en los diabéticos y de sólo 5 % en el grupo control.52 Sin embargo, la existencia de isquemia silente en sujetos no diabéticos y en diabéticos sin NACV, así como la variabilidad intrasujeto en la percepción del dolor anginoso, sugieren la posibilidad de otros factores no neuropáticos en la genésis de la isquemia indolora, como las alteraciones en los mecanismos centrales para la percepción del dolor.53,54 A pesar de estas controversias, los diabéticos se consideran candidatos potenciales para el pesquizaje, mediante estudios de ECG de esfuerzo o métodos no invasivos para la detección temprana y prevención de la enfermedad coronaria isquémica.Los recientes estudios con técnica de radionúclidos, se han utilizado para cuantificar de forma directa la inervación simpática del corazón.55 Dichos estudios están fundamentados en que la estructura neuronal en el miocardio ventricular está constituida primariamente por fibras nerviosas simpáticas, que viajan a través de la superficie subepicárdica, siguiendo principalmente a los vasos coronarios y, como éstos, progresan desde la base del corazón al ápex, penetran gradualmente al miocardio e inervan el endocardio por los plexos terminales. Dentro de los radionúclidos, el metayodo-benzil-guanidina (MIBG), un análogo no metabolizable de la NE, participa en la captación de NE al nivel de las neuronas simpáticas posganglionares. Diversos estudios han demostrado una disminución de la captación de MIBG al nivel del miocardio en pacientes con NACV diagnosticados por estudios de función autonómica.44,55

Inestabilidad perioperatoria

Se ha estimado que la morbilidad y la mortalidad perioperatorias cardiovasculares en la diabetes mellitus están incrementadas en 2-3 veces, en relación con los pacientes no diabéticos.56 En estos pacientes, la FC y la presión arterial disminuyen marcadamente durante la anestesia general y se incrmentan en menor grado después de la intubación y extubación endotraqueal, cuando se comparan con sujetos no diabéticos.56 Otros pacientes pueden presentar reacción hipertensiva durante la inducción anestésica.57 En aquéllos en que es necesario un apoyo intraoperatorio para mantener la presión arterial, mediante la administración de medicamentos vasoactivos, se ha demostrado una disminución en los resultados de las pruebas de función autonómica cardiovascular, al compararlos con los que no necesitaron medicamentos vasoactivos.58En diabéticos con NACV se ha descrito la presencia de depresión cardiovascular con necesidad de resucitación inmediata, después del bloqueo del plexo braquial.59 Por lo tanto, se recomienda el pesquisaje de la NACV en todo paciente que deba ser sometido a intervención quirúrgica, para identificar a los pacientes con riesgo intraoperatorio. Además es necesaria una cuidadosa planificación del tratamiento anestésico del diabético con NACV.

Trastornos de la regulación hormonal

Se han realizado múltiples estudios para conocer la influencia de la regulación hormonal en la NACV en condiciones dinámicas (ejercicio, cambios posturales, hipoglicemia provocada) y de reposo.60,61 Dentro de ellos se han estudiado con claridad la función de la NE, endotelín, hormona antidiurética (ADH), factor atrial natriutérico y el sistema renina-angiotensina.60-62 Con anterioridad hemos aclarado brevemente la función de la NE en las alteraciones de la NACV. En relación con el péptido vasoconstrictor endotelín sintetizado por las células endoteliales de los vasos sanguineos de las neuronas hipotalámica, se ha comprobado que es liberado por la activación del reflejo barorreceptor y es esencial para mantener la presión arterial postural62-64La secreción de ADH durante la ortostasia pasiva se ha considerado como indicador funcional de la integridad de las vías aferentes cardiovasculares.63 Finalmente, múltiples interacciones se han señalado entre el factor atrial natriurético, sistema renina-angiotensina y el arco barorreflejo.64,65

Alteraciones en la duración del intervalo Q-T

Por analogía con el síndrome de QTc prolongado, se ha asociado la frecuente aparición de intervalo QTc prolongado conjuntamente con la NACV, al incremento en el riesgo de muerte súbita por arritmias ventriculares (torsades de punta) en el paciente diabético.66-68 El intervalo QTc generalmente se determina por la fórmula66 de Bazett (QTc = QT / Ö RR).Diversos estudios han encontrado relación entre la duración del intervalo QT y la frecuencia o severidad de la NACV.67 Sin embargo, informes recientes indican que en 44 parejas de gemelos idénticos con diabetes mellitus tipo 1, no se encontró asociación entre la presencia de NACV e intervalo QT prolongado68 yBravenboer y otros69 no pudieron demostrar esta asociación con el empleo de una moderna fórmula para determinar dicho intervalo. A pesar de estas contradicciones, aún es aceptada la existencia de una estrecha interrelación entre la presencia de la NACV y la prolongación del intervalo QT, este último es considerado por algunos autores como un índice de función autonómica cardiovascular66-68 (fig. 2).
Figura 2
FIG. 2. Duración del intervalo Qtc en diabéticos tipo I sin (n=53) y con (57) neuropatía autonómica cardiovascular y 100 controles sanos.

Trastornos respiratorios

La respuesta ventilatoria a la hipoxia y la hipercapnia se ha estudiado extensivamente en los diabéticos con NACV con resultados contradictorios. Algunos autores han informado que existe disminución en dichos parámetros.69 Por otra parte, como la reactividad bronquial se encuentra regulada por el control nervioso autonómico, se ha estudiado la respuesta del tono broncomotor y bronquial a diferentes agentes provocativos (ej: ipratropium) en pacientes con NACV y se ha comprobado una disminución de la dilatación bronquial, al compararlos con controles sanos.70 Estos hallazgos sugieren un tono vagal reducido en las vías respiratorias de los pacientes con NACV. Las implicaciones clínicas de este fenómeno no están definidas, pero tal vez provoquen una disminución de los reflejos de defensa, como el de la tos, ante los estímulos nocivos como infecciones y sustancias tóxicas.71Considerable atención ha generado el hallazgo de apnea durante el sueño en los pacientes con NACV.72 Este fenómeno conocido como síndrome de apnea durante el sueño se caracteriza por la presencia de 5 o más crisis de apnea o hipoapnea por hora de sueño (índice apnea/hipoapnea) e hipersomnolencia durante el día; comúnmente se relaciona con la existencia de braditaquirritmias, bradicardia sinusal, latidos ventriculares ectópicos e incremento de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular y de la frecuencia de muerte súbita durante la noche.72,73 Por todo lo anterior, la apnea durante el sueño se ha sugerido como causa de muerte súbita en los diabéticos con NACV. El paro cardiorrespiratorio inexplicable y recurrente se ha observado en diabéticos con NACV durante la inducción anestésica con drogas que deprimen el sistema respiratorio o en el curso de enfermedades respiratorias con hipoxia asociada.74
Guilleminault y otros75 estudiaron 4 diabéticos tipo 1 con signos de NACV y encontraron en 2 pacientes un síndrome de apnea durante el sueño de carácter obstructivo, otro paciente presentó apnea de tipo central durante el sueño y el cuarto tuvo irregularidades respiratorias.

Alteraciones sudomotoras

La DA es responsable de las alteraciones en la sudación descrita en cerca del 50 % de los diabéticos tipo 1 y entre el 83-94 % de los diabéticos tipo 2, con neuropatía periférica.76 Esta disfunción sudomotora se caracteriza por una degeneración de los axones sudomotores posganglionares desmielinizados, lo cual provoca anhidrosis distal, simétrica y bilateral. La disminución de la sudación provoca sequedad en la piel, con mayor tendencia a la fisuración y aparición de úlceras en los miembros inferiores.76 Los trastornos termorreguladores se originan por la ausencia de perspiración del segmento superior del organismo, incluyendo la cara.76 La denominada «sudación gustativa» en la cara y segmento superior, suele ser observada en ciertos diabéticos tras la ingestión de algunos alimentos.77

Hipoglicemia sin fase adrenérgica

En condiciones normales, la disminución de la glicemia plasmática origina una respuesta de las hormonas contrarreguladoras (glucagón, cortisol, hormona del crecimiento y adrenalina). Los principales síntomas relacionados con la hipoglicemia están representados por síntomas de descarga adrenérgica: sudación y palpitaciones, entre otros, seguidos por síntomas de neuroglucopenia. En la diabetes mellitus de larga evolución se observa una contrarregulación defectuosa ante la aparición de la hipoglicemia, que comúnmente se asocia a la DA.78-80 Sin embargo, diversos autores han encontrado que esta alteración puede presentarse independientemente de la DA.79 A pesar de estas contradicciones, se debe tener especial cuidado al instaurar tratamientos intensivos con insulina en pacientes con DA severa, pues el riesgo de hipoglicemia iatrogénica grave está marcadamente incrementado.79En conclusión, los recientes avances en la investigación de la magnitud, patogenia y trastornos clínicos relacionados con la evolución de la NACV permiten una visión más global del grado de afectación que puede producir esta complicación y constituyen el fundamento teórico para el empleo de nuevas estrategias terapéuticas para revertir o evitar la progresipon de esta complicación de la diabetes mellitus.

Summary

The medical literature on cardiovascular autonomic neuropathy was reviewed to update the information on this regard, since it affects a highg number of diabetic running the risk of having a sudden death. It was been estimated that its prevalence ranges from 10 to 80 % of the patients under studied. This unsatisfactory state of knowledge is due to the different criteria used to select the samples and to the different diagnostic methods utilized. According to its pathogeny, the alterations in the pathway of polyoles, the microvascular alterations, those in the end products of glycosylation, the deprivation of neurotropic factors, and the alterations in the action of nitric oxide are taoken into consideration. The increase of heart rate and its pathognomonic sign, the absence or decrease of the variability of heart rate to habitual stimuli, the postural hypotension, the sensitive denervation, the intolerance to physical exceside, the left ventricular dysfunction, the silent myocardial infarctions, the intraoperative instability, the prolongation of the QTc interval and the respiratory disorders are among the most frequent clinical finding asociated with this complication. In conclusion, the recent advances obtained in the investigation of the evolution of the cardiovascular autonomic neuropathy allow to have a wider view of this affection and they are the theoretical foundation to use new therapeutical strategies in order to revert of prevent the progression of this complication of diabetes mellitus.Subject headings: DIABETES MELLITUS/complications; DIABETIC NEUROPATHIES/etiology.

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Recibido: 5 de mayo de 1997. Aprobado: 21 de octubre de 1997.Dr. Juan Carlos Romero Mestre. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba, CP 10400.
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Enfermedad Muscular Cardíaca Diabética

Dra. María E. Batista Álvarez1 y Dr. Manuel E. Licea Puig2

  1. Especialista de I Grado en Endocrinología. Instituo Nacional de Endocrinología.
  2. Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Auxiliar. Investigador Titular.

Resumen

El objetivo de este trabajo fue actualizar los criterios clínicos y diagnósticos relacionados con la enfermedad muscular cardíaca diabética. Se hizo una revisión de la literatura sobre la diabetes mellitus síndrome con repercusión multisistémica, que se acompaña de complicaciones al nivel de múltiples órganos, el corazón es uno de los órganos diana y la enfermedad cardiovascular, una de las complicaciones más frecuentes, constituye una causa importante de morbilidad y de mortalidad en estos pacientes. Se ha demostrado que el daño cardíaco del paciente diabético es multifactorial y sus causas principales: un daño macrovascular, microvascular, intersticial, neuropático y un trastorno disfuncional metabólico; cualquiera de estas causas o su combinación llevan a alteraciones de la función, cuyo desenlace puede ser un fallo cardíaco congestivo. Se acepta que la enfermedad muscular cardíaca diabética es una complicación de la diabetes mellitus. Se comprobó que se necesitan estudios encaminados a demostrar la efectividad de una estrategia terapéutica para prevenir y tratar la disfunción ventricular en el paciente diabético, lo cual es importante pues evitaría complicaciones muchas veces fatales. Se ha sugerido que el empleo de los Inhibidores de la enzimas conversora de angiotensina son efectivos en los pacientes afectos de enfermedad muscular cardíaca diabética.Descriptores DeCS: DIABETES MELLITUS/complicaciones; DISFUNCION VENTRICULAR/etiología; DISFUNCION VENTRICULAR/terapia.
La enfermedad cardíaca es causa frecuente de morbilidad y mortalidad en el paciente diabético1,2 y la enfermedad arterial coronaria, la complicación cardíaca más frecuente de la diabetes mellitus, representa el 50 % de las muertes en los diabéticos no insulinodependientes (tipo 2) y el 25 % en los diabéticos insulinodependientes (tipo 1).3 Se ha demostrado, en las 2 últimas décadas, que los diabéticos normotensos y sin enfermedad arterial coronaria presentan con frecuencia disfunción ventricular izquierda. Estas observaciones han hecho postular la posible existencia de una nueva entidad, la miocardiopatía diabética o enfermedad muscular cardíada diabética4 la que justifica la mayor incidencia de fallo cardíaco congestivo en estos pacientes.2 Esta condición se torna aún más severa en aquellos casos donde se asocia con miocardiopatía hipertensiva o isquémica.5,6
La denervación neuropática autonómica del corazón diabético es usualmente parcial, aunque afecta predominantemente el sistema parasimpático. Esta afectación pudiera desempeñar una función patogénica en la disfunción miocárdica. La presencia de la denervación cardíaca se ha asociado a muerte súbita en el paciente diabético.7 La diabetes mellitus es responsable también de la aparición de trastornos de la conducción y del ritmo cardíaco sin insuficiencia coronaria demostrable.8,9
El objetivo de este trabajo es hacer una revisión y actualización sobre la enfermedad muscular cardíaca diabética en diabéticos tipo 1, incluyendo nuestra experiencia.

Antecedentes históricos

El primer estudio postmortem del corazón diabético fue realizado por Root10 en 1928, quien no halló diferencias en las lesiones histológicas de las arterias coronarias cuando comparó a los diabéticos con controles no diabéticos, concluyó que la enfermedad cardíaca en los pacientes diabéticos estaba relacionada con la arteriosclerosis acelerada.Lundbaek,11 en 1954, notó que en un mismo paciente diabético se presentaban: retinopatía, nefropatía, enfermedad cardíaca y enfermedad vascular periférica y sugirió que estas lesiones vasculares podrían constituir el síndrome de angiopatía diabética. El mismo autor, en estudio postmortem encontró que los cambios histológicos en los vasos intramurales pequeños del corazón eran similares a los observados en otros tejidos de pacientes con diabetes de larga duración y propuso el término cardiopatía diabética para describir la enfermedad cardíaca o disfunción cardíaca en pacientes con diabetes mellitus, consideró que ésta podía ser causada por una combinación de enfermedad arterial de los grandes vasos coronarios, neuropatía autonómica diabética y enfermedad de las arterias y arteriolas coronarias pequeñas distales.12
La existencia de miocardiopatía diabética fue planteada por primera vez por Rubler y otros13 en 1972, y el término fue introducido por Hamby y otros14 en 1974, después de estudiar 73 pacientes con enfermedad miocárdica primaria idiopática y constatar que de ellos 16 eran diabéticos, además comprobaron en el examenpostmortem de 3 pacientes diabéticos, ausencia de aterosclerosis coronaria con lesiones no ateroscleróticas presentes en los pequeños vasos intramurales. Los resultados de los estudios de Framingham ofrecen evidencias posteriores que apoyan la existencia de una enfermedad cardíaca específica de la diabetes, en ellos se comprobó un aumento de la frecuencia de fallo cardíaco congestivo en diabéticos en ausencia de enfermedad arterial coronaria.1,2
La denominación de miocardiopatía diabética fue revisada por el Comité de Expertos de Miocardiopatías de la Organización Mundial de la Salud, quienes decidieron recomendar el uso del término "enfermedad muscular cardíaca diabética" en lugar de "miocardiopatía diabética" por ajustarse mejor a las definiciones nosológicas.15

Epidemiología

La epidemiología de la enfermedad cardiovascular en la población americana en general se investigó mediante el estudio de Framingham iniciado en 1949, donde se evidenció, durante 18 años de seguimiento, que los diabéticos incluidos en el estudio tuvieron una morbilidad y una mortalidad aumentadas para todas las causas cardiovasculares.1 El riesgo relativo para desarrollar fallo cardíaco fue 2,4 veces mayor en el hombre diabético y 5,1 veces mayor en la mujer diabética al compararlos con sujetos no diabéticos (en edades comprendidas entre 45 y 74 años); cuando excluyeron a los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria o reumática el riesgo aumentó, fue 3,8 veces mayor en los hombres y 5,5 veces mayor en las mujeres afectados por diabetes mellitus y en particular, se observó un riesgo aumentado de desarrollo de fallo cardíaco en pacientes tratados con insulina.16 El estudio postmortem de 15 pacientes que formaron parte de la investigación y que murieron por fallo cardíaco congestivo identificó a 7 con enfermedad arterial coronaria severa la cual no fue evidenciada antes de la muerte ni por la clínica ni por electrocardiograma de reposo, de estos 7 pacientes, 5 tenían diabetes mellitus,17 por tanto, es posible que la enfermedad arterial coronaria silente que es 2 a 3 veces más frecuente entre los pacientes diabéticos18 pueda explicar algunos de los resultados del estudio de Framinghan. Se ha demostrado la existencia de cambios histológicos en el corazón de pacientes diabéticos jóvenes asintomáticos que tienen anomalías funcionales cardíacas sin enfermedad coronaria ni hipertensión arterial.19 Estudios epidemiológicos recientes consideran que la diabetes mellitus se asocia con un riesgo elevado de ocurrencia de fallo cardíaco congestivo,2 también se señala a la diabetes mellitus como uno de los factores asociados a una mayor mortalidad e incidencia de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca congestiva.20Todas estas evidencias epidemiológicas han motivado el interés de los investigadores en relación con este tema, quienes han realizado estudios no invasivos e invasivos, con la finalidad de describir las alteraciones en el corazón del paciente diabético no atribuibles a enfermedad arterial coronaria y, por tanto, poner en evidencia la existencia de una enfermedad del músculo cardíaco específica de la diabetes.

Enfermedad muscular cardíaca diabética

El fallo cardíaco congestivo ocurre con mayor frecuencia en el paciente diabético que en el no diabético,2 a pesar de que la extensión de la enfermedad arterial coronaria es similar como se ha comprobado en diferentes estudios.10,11El papel exacto en la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad muscular cardíaca diabética permanece desconocido, aunque se postula que puede ser un factor importante que contribuya a la patogénesis del fallo cardíaco que se presenta en forma de episodios agudos, como el que ocurre como complicación de un infarto agudo del miocardio así como también contribuye al desarrollo lento, crónico de un fallo de bomba.3
La enfermedad muscular cardíaca diabética ocurre en ambos tipos de diabetes y esta observación sugiere que la hiperglicemia y los cambios metabólicos asociados probablemente influyan en la patogenia de esta enfermedad. Ni los estudios experimentales ni los clínicos han identificado un factor único responsable de las anormalidades descritas en los diferentes estadios de la enfermedad muscular cardíaca diabética.
La miocardiopatía diabética comprende 5 elementos:21
  1. Macroangiopatía diabética: cambios bioquímicos y estructurales en la lámina media de las arterias coronarias extramurales.
  2. Microangiopatía diabética: cambios histológicos en la pared de capilares y arteriolas intramurales pequeñas junto con la detección de microaneurismas y engrosamiento de la membrana basal capilar.
  3. Cambios intersticiales en el miocardio con acumulación de tejido conectivo y glicoproteínas.
  4. Presencia de neuropatía autonómica cardíaca.
  5. Disfunción de las células miocárdicas por desajustes metabólicos.
En las fases tempranas de la enfermedad muscular cardíaca diabética, las anormalidades metabólicas pueden predominar, pero en etapas más avanzadas se observan cambios irreversibles en el miocardio como: anormalidades estructurales permanentes del colágeno por la glicosilación, el aumento de la fibrosis miocárdica, el compromiso de la musculatura intramural y la existencia de neuropatía autonómica.22

Estadios de la miocardiopatía diabética

Algunos autores sugieren que el desarrollo de la enfermedad muscular cardíaca diabética pasa por las siguientes fases o estadios:23
  • Estadio I: contractilidad miocárdica aumentada.
  • Estadio II: función diastólica y sistólica intactas.
  • Estadio III: función sistólica intacta con disfunción diastólica.
  • Estadio IV: disfunción sistólica y diastólica.

 Bases celulares de la disfunción miocárdica en la diabetes mellitus

La disfunción miocárdica en la diabetes mellitus parece tener muchas explicaciones al nivel celular. Es probable que la ausencia de insulina y la combustión lipídica obligada con acumulación de metabolitos de la oxidación de ácidos grasos tenga consecuencias sobre el transporte de calcio celular en el proceso de acoplamiento electromecánico.24

Acoplamiento electromecánico

La función principal de la célula miocárdica es la contracción, dependiente de la presencia de calcio extracelular, la fuerza de contracción está relacionada con la cantidad de estos iones que atraviesan los canales celulares para ellos en el sarcolema, en cada sístole. Sólo una parte pequeña de este ion proviene del exterior de la célula; la mayor parte es liberada de los depósitos intracelulares (retículo sarcoplásmico). Algunos canales de calcio son abiertos por cambios en el potencial de membrana y otros se abren por fosforilación debida a la activación de la vía b receptor-adenilciclasa-AMPc-proteinquinasa. El calcio libre intracelular se une a la troponina C (una proteína unida a la actina) y esta unión lleva a la contracción, interactuando actina y miosina. La energía para este proceso es proporcionada por el ATP, se activa la miosin ATPasa y la relajación en la célula miocárdica se inicia por un proceso activo que requiere energía para el transporte de estos iones hacia el retículo sarcoplásmico y fuera de la célula. La fosforilación de proteínas mediada por AMPc no sólo estimula la fuerza y la velocidad de contracción por apertura de canales de calcio sino también la velocidad de relajación por modulación de la afinidad entre la troponina C y el calcio y por estimulación de la captación de este último en el retículo sarcoplásmico.21Se han realizado experimentos para estudiar el ingreso de calcio durante estimulación de b receptores con isoproterenol en ratas en las que se indujo diabetes con estreptozotocina y se ha evidenciado que el ingreso de calcio en las células miocárdicas es un proceso inducido por b receptores, que en corazones diabéticos de corto tiempo de evolución se presenta una disminución del ingreso de calcio mediado por b receptor, la administración de insulina in vivo puede revertir este fenómeno.24
Se realizó un estudio para medir la producción in vivo de AMPc en corazones, 60 min después de la inyección subcutánea de isoproterenol y se observó un aumento significativo de AMPc en los animales controles, mientras que en los diabéticos no hubo este aumento, lo cual sugiere que estas observaciones son el resultado de un proceso de acoplamiento anormal del receptor a la adenilciclasa en los corazones de ratas con diabetes experimental. Este bloqueo en la producción intracelular de AMPc podría llevar a la no apertura de los canales de calcio y así contribuir a la disminución descrita de la permeabilidad al calcio del sarcolema en la diabetes experimental.21 En relación con la estimación del número y la afinidad de receptores b, no se ha demostrado diferencias entre la membrana de células miocárdicas de animales controles al compararlos con animales diabéticos de corto tiempo de evolución.24
Al final de la contracción, cuando el calcio citosólico debe ser aclarado para disminuir su concentración libre, se presentan defectos en el transporte de calcio en vesículas aisladas del retículo sarcoplásmico en ratas, lo cual influye en la disminución de la velocidad de relajación del corazón diabético. Un defecto en la fosforilación de la proteína transportadora de calcio en el retículo sarcoplásmico por una respuesta intracelular disminuida al AMPc podría ser la explicación.25 Se han descrito cambios en la composición de los fosfolípidos de estas membranas que alteran su patrón normal, y en la composición de los fosfolípidos y del contenido de ácido siálico de la membrana celular.21
Resumiendo, en el corazón diabético, los estudios experimentales al nivel celular señalan las alteraciones siguientes:
  • del acoplamiento receptor b-adenil ciclasa.
  • del ingreso de calcio estimulado por receptor.
  • del ingreso de calcio por la vía de los canales de calcio.
  • en la composición del sarcolema.
  • en el reingreso de calcio al retículo sarcoplásmico.
Otras alteraciones:
  • Cambios en el patrón de isoenzimas de la miosina.21
  • Disminución de la corriente de potasio.26
  • Compromiso de la captación miocárdica de lactato y aminoácidos.25
  • Disminución de la utilización de glucosa para la producción de energía.27
  • Aumento del uso de los cuerpos cetónicos para la producción de energía.27
  • Alteración del metabolismo de los ácidos grasos.25
  • Anormalidad estructural del colágeno.28
Estos hallazgos, ya sea de forma separada o en combinación, pueden explicar el patrón de contracción anormal y relajación del corazón diabético. El tratamiento con insulina normaliza estas alteraciones24 lo cual sugiere que el control metabólico estricto es beneficioso también para el corazón diabético.

ESTUDIOS NO INVASIVOS DE LA FUNCIÓN CARDÍACA EN DIABÉTICOS

Electrocardiografía

Algunos estudios han evidenciado cambios no específicos en el electrocardiograma realizado en reposo a pacientes diabéticos comparados con el de sujetos controles, pero sin excluir la enfermedad arterial coronaria con otros procederes. Estos cambios son los siguientes:29 aumento en la duración de la onda P, cambios en el eje QRS, inversión de la onda T y prolongación de la duración del intervalo QT.Karlefors30 encontró en su estudio que los electrocardiogramas de reposo eran normales, pero en el 40 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 comprobó anormalidades de la onda T y del segmento ST después del ejercicio, especialmente en aquéllos con retinopatía; cuando los mismos pacientes fueron estudiados 9 años más tarde, la prevalencia de alteraciones del segmento ST fue mayor.31

Intervalos de tiempo sistólico

Es un método simple para medir función ventricular que utiliza simultáneamente electrocardiografía, fonocardiografía y trazado externo del pulso arterial carotídeo. Estudios realizados en diabéticos tipos 1 y 2 que utilizan esta prueba no invasiva, comunican las alteraciones siguientes:32,33 acortamiento del tiempo de eyección del VI (LVET), prolongación del período preeyección (PPE) y aumento de la razón PEP/LVET.Estas alteraciones pudieran ser explicadas por: aumento ligero en la presión sanguínea, enfermedad cardíaca coronaria asintomática y enfermedad cardíaca no coronaria.

Ecocardiografía

Esta técnica a veces se ha combinado con la medición de los intervalos de tiempo sistólico para estudiar la función ventricular. Permite determinar parámetros morfológicos y funcionales cardíacos así como alteraciones segmentarias de la motilidad de la pared miocárdica. A continuación describimos algunas alteraciones encontradas por los investigadores que han utilizado este proceder para estudiar el corazón diabético.

Alteraciones de parámetros morfológicos

Se ha evidenciado un mayor grosor de la pared ventricular posterior y del septum intreventricular en pacientes diabéticos tipos 1 y 2,34 en algunos casos asociados estos cambios a hipertensión arterial (HTA).35 Algunos investigadores señalan a estas alteraciones como manifestaciones iniciales que sugieren enfermedad muscular cardíaca diabética junto con las alteraciones de la función diastólica.36Algunos estudios han encontrado dimensiones y volúmenes ventriculares normales,37 otros, una discreta dilatación ventricular izquierda 38 así como una reducción en los volúmenes y dimensiones del ventrículo izquierdo sobre todo en pacientes con complicaciones diabéticas.39
Se ha observado correlación significativa entre el aumento de la presión sanguínea sistólica y los niveles elevados de insulinemia obtenidos después de un estímulo con glucosa y la masa ventricular izquierda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de diagnóstico reciente.40
Estudios ecocardiográficos realizados en niños de madres diabéticas los cuales, como es conocido, son hiperinsulinémicos intraútero, han evidenciado una hipertrofia ventricular izquierda, la cual se revierte en los 6 meses posteriores al nacimiento.41 Esto sugiere que las altas concentraciones de insulina podrían contribuir, en parte, al desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda.

Alteraciones de la función sistólica

Las medidas ecocardiográficas de función ventricular sistólica (acortamiento fraccionario, velocidad de acortamiento circunferencial y fracción de eyección) han resultado normales en numerosos estudios, tanto en diabéticos tipo 1 como en el 2, asintomáticos.42 Por otra parte, se ha demostrado disminución de la función sistólica en diabéticos con complicaciones avanzadas.43 Otros autores han hallado aumento de la función ventricular sistólica en diabéticos tipo 1 con evidencia de enfermedad microvascular,44 lo cual también se evidenció en diabéticos tipo 1 con mal control metabólico, en estos últimos se normalizó la función sistólica al mejorar el control.45 El mecanismo subyacente para explicar la hipercontractilidad miocárdica ventricular no está precisado, pero puede ser en respuesta al aumento del tono simpático que se asocia con la hiperglicemia.46 Así, la coexistencia de complicaciones y pobre control metabólico puede tener efectos opuestos en los resultados de las mediciones ecocardiográficas de función sistólica.

Alteraciones de la función diastólica

Las anormalidades del llenado diastólico constituyen un signo temprano de disfunción ventricular izquierda y pueden preceder a las anormalidades de la función sistólica.23,43 A menudo aparecen síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva en sujetos con función ventricular sistólica normal, los que pueden ser explicados por anormalidades del llenado diastólico ventricular,45 esto último ha sido extensamente estudiado en sujetos diabéticos asintomáticos con métodos no invasivos: ecocardiograma modo M, ventriculografía con radionúclidos y ecocardiograma Doppler.En estudios que utilizan ecocardiograma modo M47-49 se han encontrado las siguientes alteraciones de la función diastólica: Prolongación del tiempo de relajación isovolumétrica y prolongación del período de llenado rápido.
El estudio de las características de la velocidad del flujo sanguíneo de la mitral en el diástole mostrado gráficamente en el ecocardiograma Doppler pulsado, ha permitido a los cardiólogos, en los últimos años, definir la función diastólica del ventrículo izquierdo por ser ésta la que se altera más precozmente en caso de fallo ventricular.
El llenado diastólico del ventrículo izquierdo es un fenómeno complejo que no es un resultado directo de las propiedades activas y pasivas del VI (relajación y compliance) sino que está significativamente influenciado por los siguientes factores: frecuencia cardíaca,precarga, poscarga y nivel de presión de la artícula izquierda.50
En los estudios que utilizan ecocardiograma con Doppler36-38,43,46,51 se pueden observar de forma general, las alteraciones siguientes en pacientes diabéticos.

Alteraciones que sugieren relajación anormal

Si existe una distensibilidad ventricular normal, la relajación tardía se manifiesta por una disminución del llenado temprano (pico E) con aumento compensatorio del llenado diastólico durante la sístole auricular (pico A).
  • Tiempo de relajación isovolumétrica del ventrículo izquierdo prolongado.
  • Tiempo de desaceleración prolongado.
  • Alteraciones que sugieren adaptación anormal.
  • La mayor rigidez del ventrículo izquierdo puede disminuir la velocidad y la proporción de llenado diastólico por la sístole auricular (pico A y área A).
  • Patrón mixto o de pseudonormalización.
  • Detección de alteraciones que sugieren tanto relajación como adaptaciones anormales.
Estudios recientes confirman la ocurrencia frecuente de anormalidades diastólicas en pacienters diadéticos tipo 152,53 las cuales están presentes en pacientes con función sistólica normal. Esto sugiere que anormalidades más tempranamente detectables de la función pueden ser identificadas examinando función diastólica.En un estudio transversal realizado por nosotros en 49 diabéticos tipo 1 con 10 ó más años de evolución, con edades entre los 17 y 40 años, para conocer la frecuencia de disfunción ventricular izquierda subclínica y factores asociados a la misma, se excluyeron los pacientes que presentaban valvulopatía, cardiopatía isquémica, HTA y otras enfermedades que provocan miocardiopatía. Para el diagnóstico de disfunción ventricular se empleó un ecocardiograma modo M, bidimensional con Doppler pulsado y se adoptaron los criterios propuestos por la Sociedad Americana de Ecocardiografía. Comprobamos disfunción ventricular izquierda en 13 de los 49 pacientes (26,5 %). En el 16,3% hubo disfunción ventricular diastólica aislada, en el 8,2% se sumó a la disfunción ventricular diastólica, asinergia ventricular y en el 2 % observamos la asociación de disfunción ventricular sistólica, (tabla 1). Del total de pacientes con nefropatía, el 38,7% tenía disfunción ventricular izquierda, mientras que de los que no la tenían, sólo el 5,6 % presentó tal disfunción (p=0,028) (tabla 2). El índice de masa corporal (IMC) fue de 22,22 ± 1,80 (media ± DE) en los diabéticos con disfunción ventricular izquierda y de 21,02± 2,00 en los que no la tenían, con una diferencia estadísticamente significativa (p=0,019) (tabla 3). Los valores de glicemia, HbA1c y de creatinina sérica no presentaron diferencias significativas entre los que tenían o no disfunción ventricular izquierda. Los niveles de excreción urinaria de albúmina fueron significativamente mayores en los diabéticos con esa disfunción al compararlos con los que no la tenían (mediana 100,00 vs 29,75 respectivamente; p=0,0009) (tabla 4). No encontramos diferencias significativas al evaluar el control metábolico y el comportamiento de las variables ecocardiográficas estructurales del ventrículo izquierdo en los pacientes con disfunción ventricular izquierda y sin ella (tabla 5). El análisis de regresión logística demostró que un tiempo de evolución de la diabetes ? 20 años se asocia a un incremento de 2,77 veces del riesgo de presentar disfunción ventricular izquierda (p=0,038) (tabla 6). Este estudio nos permitió concluir que esta complicación es frecuente en el diabético tipo 1 de larga evolución y que la disfunción diastólica constituye una de sus primeras manifestaciones ecocardiográficas. También comprobamos que la evolución de la diabetes ? 20 años, la nefropatía y el grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo constituyen sus factores de riesgo más importantes en la diabetes.54
Tabla 1. Hallazgos ecocardiográficos en un grupo de pacientes diabéticos tipo 1
 
Diabéticos tipo 1
Alteraciones ecocardiográficas 
(n=49)
n %
Disfunción ventricular
13
26,5
. diastólica
8
16,3
. diastólica y asinergia
4
8,2
. diastólica y sistólica
1
2,0
Sin disfunción ventricular
36
73,5
Alteraciones estructurales
8
16,3
Tabla 2. Comportamiento de las variables clínicas cualitativas en diabéticos tipo 1 con disfunción ventricular o sin ella
Variables clínicas 
Con disfunción ventricular (n=13)
Sin disfunción ventricular (n=36)
Total (n=49)
 
 
n
%
n
%
n
%
p
Sexo       
F
7
25,9
20
74,1
27
55,1
1,000
M
6
27,3
16
72,7
22
44,9
 
Hábito de fumar
Sí
6
23,1
20
76,9
26
53,1
0,796
No
7
30,4
16
69,6
23
46,9
 
Retinopatía       
Sí
8
24,2
25
75,8
33
67,3
0,860
No
5
31,3
11
68,8
16
32,7
 
Nefropatía
Sí
12
38,7
19
61,3
31
63,3
0,028
No
1
5,6
17
94,4
18
36,7
 
Neuropatía Periférica
Sí
7
28,0
18
72,0
25
51,0
1,000
No
6
25,0
18
75,0
24
49,0
 
Tabla 3. Comportamiento de las variables clínicas y cuantitativas en diabéticos tipo 1 con disfunción ventricular o sin ella
Variables clínicas 
Con disfunción ventricular (n=13)
Sin disfunción ventricular (n=36)
Total (n=49)
 
 
media
DE
media
DE
media
DE
p
Edad (años)
32,2
7,7
32,1
6,2
32,1
6,5
0,776
Inicio de la DM (años)
14,8
8,9
16,3
7,2
15,9
7,6
0,474
Evolución DM (años)
17,4
6,8
15,8
4,8
16,2
5,4
0,593
Insulina (U/Kg/d)
0,76
0,24
0,86
0,32
0,84
0,30
0,511
IMC(peso kg/talla/
22,22
1,80
21,02
2,00
21,3
4 2,0
1 0,019
TAS (mmHg)
115,4
8,8
112,2
12,0
113,1
11,2
0,400
TAD (mmHg)
74,6
7,8
73,9
8,0
74,1
7,9
0,799
FC (lat/min)
85,3
9,5
80,6
7,8
81,9
8,4
0,193
Tabla 4. Comportamiento de las variables bioquímicas en diabéticos tipo 1 con disfunción ventricular o sin ella
Variables clínicas 
Con disfunción ventricular (n=13)
Sin disfunción ventricular (n=36)
Total (n=49)
 
 
media
DE
media
DE
Media
DE
p
Glicemia (mmol/L)
10,48
4,46
10,30
5,81
10,34
5,44
0,377
HbA (%)
9,28
1,02
8,59
1,50
8,77
1,41
0,089
Creatinina (mmol/L)
91,9
22,2
92,8
22,4
92,6
22,1
0,874
EUA (mg/L) 
Mediana
Mediana
Mediana
 
 
110,00
29,75
40,00
 
 
Rango
Rango
Rango
0,0009
 
Min 10,00
Min 1,40
Min 1,40
 
 
Máx 339,0
Máx 300,00
Máx 339,00
 
Tabla 5. Variables ecocardiográficas estructurales del ventrículo izquierdo en diabéticos tipo 1 con disfunción ventricular o sin ella
Variables ecocardiográficas 
Con disfunción ventricular (n=13)
Sin disfunción ventricular (n=36)
Total (n=49)
p
 
media
DE
media
DE
media
DE
 
DTDVI (mm)
43,1
3,3
43,3
4,1
43,2
3,9
0,820
DTSVI (mm)
30,1
2,7
28,3
4,4
28,7
4,0
0,184
SVI (mm)
10,2
1,6
10,1
1,6
10,1
1,6
0,852
PP(mm)
10,9
1,9
9,9
1,3
10,1
1,5
0,081
DTDVI: Diamétro telediastólico del ventrículo izquierdo. DTSVI: diamétro telesistólico del ventrículo izquierdo. SVI: Septum interventricular. PP: Pared posterior del ventrículo izquierdo.
Tabla 6. Factores de riesgo de disfunción ventricular izquierda subclínica en diabéticos tipo 1
Factores de riesgo 
Riesgo relativo
p
Tiempo de evolución (>20 años vs < 20 años) DM
2,77
0,039
Nefropatía (sí vs no)
3,90
0,021
Grosor de pared posterior ventrículo izquierdo (aumento en mm)
1,72
0,033

Ventriculografía con radionúclidos

Este estudio permite obtener la imagen de las cavidades cardíacas con radioisótopos y estudiar las funciones sistólica y distólica del ventrículo izquierdo. La fracción de eyección del VI (FEVI), determinada mediante este proceder, es una medida de la contractilidad miocárdica que se correlaciona estrechamente con las estimaciones invasivas de la función cardíaca y da un estimado más exacto de la función global del ventrículo izquierdo que las mediciones ecocardiográficas, puede medirse en reposo o en respuesta al estrés (ejercicio dinámico)55Se ha encontrado un aumento de la FEVI en reposo durante períodos de hiperglicemia y se ha tratado de explicar este aumento de contractilidad observado por aumento de la actividad simpática relacionado con la hiperglicemia.22 Otros autores lo han explicado por la presencia de una hiperperfusión hística observada en diabéticos con complicaciones microvasculares tempranas.44 Se ha comunicado una reducción de la FEVI en reposo en diabéticos con neuropatía autonómica cardíaca al compararlos con aquéllos sin neuropatía autonómica.56
La ventriculografía con radionúclidos durante el ejercicio dinámico es un test de alta sensibilidad para detectar anormalidades de la función del VI. Una respuesta dada por fracción de eyección reducida al ejercicio dinámico sa ha demostrado en muchos estudios, tanto en diabéticos tipo 1 como 2.19,56,57
En algunos pacientes con estas alteraciones se han realizado pruebas invasivas (arteriografía coronaria y biopsia endomiocárdica) sin encontrar anomalías de las arterias coronarias19 lo cual excluye la enfermedad alterial coronaria como causa de la disfunción. Se ha utilizado la ventriculografía también para medir función diastólica y se ha observado una disminución del llenado diastólico tanto en reposo como en respuesta al ejercicio en diabérticos con neuropatía autonómica al compararlos con diabéticos sin esta complicación.56

Estudios invasivos de la función cardíaca en pacientes diabéticos

Arteriografía coronaria

El estudio de 25 pacientes diabéticos sin síntomas de enfermedad cardíaca, antes del transplante renal por insuficiencia renal crónica mediante arterografía coronaria, identificó diabéticos con función cardíaca anormal no relacionada con la enfermedad arterial coronaria,58 esto refuerza que la enfermedad del músculo cardíaco del diabético exite como entidad clínica independiente.

Caracterización Cardíaca

Este proceder ha permitido poner en evidencia las siguientes alteraciones en pacientes diabéticos sin enfermedad arterial coronaria:59 evidencias de llenado diastólico anormal con aumento de la presión del VI al final de la diástole, disminución del volumen del VI al final de la diástole con aumento del cociente de presión/volumen lo cual sugiere aumento de la rigidez de la pared ventricular, función sistólica anormal con hipoquinesia difusa del VI y disminución de la fracción de eyección.

Estudios histológicos

Los estudios histológicos de corazones de pacientes diabéticos fallecidos han demostrado las alteraciones siguientes:13,14,59,60
  • Lesiones proliferativas del endotelio en arterias pequeñas y arteriolas de pacientes diabéticos hipertensos con filamentos PAS positivos entre las células endoteliales (lesiones similares a las de la glomeruloesclerosis).
  • Depósitos PAS positivos dentro de arterias intramurales pequeñas y arteriolas en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 sin HTA.
  • Hipertrofia miocárdica, fibrosis intersticial y proliferación subendotelial en arterias intramurales de pacientes que murieron por fallo cardíaco con arterias coronarias normales.
  • Proliferación endotelial de vasos pequeños en pacientes diabéticos no hipertensos.
  • Aneurismas saculares localizados en arteriolas y capilares similares a los observados en retina, estas lesiones están dentro de áreas de fibrosis intersticial.
  • Engrosamiento de la membrana basal capilar.

Estudios por biopsias

En distintos estudios que comprenden la realización de biopsias endomiocárdiacas a pacientes diabéticos durante cirugía cardíaca se han encontrado las alteraciones siguientes:19,61,62
  • Fibrosis focal.
  • Proliferación de la íntima de las arterias pequeñas.
  • Acumulación de colágeno en intersticio.
  • Hipertrofia miocárdica (aumento del diámetro de los miocitos).
  • Engrosamiento de la membrana basal capilar de carácter segmentario.
En pacientes diabéticos tipo 1 entre 30 y 50 años, normotensos, con función renal y arteriografía normales se evidenciaron alteraciones de función cardíaca por ventriculografía y la biopsia endomiocárdica realizada mostró:63 engrosamiento de las paredes arteriolares, fibrosis intersticial y engrosamiento de la membrana basal capilar. Los resultados de este estudio demuestran la existencia de cambios histológicos en el corazón de pacientes diabéticos que tienen anomalías funcionales sin enfermedad coronaria ni HTA.

Características de la diabetes

Mellitus y su relación con la disfunción cardíaca

En casi todas las investigaciones realizadas en pacientes diabéticos para estudiar la función ventricular izquierda por métodos no invasivos, se ha tratado de correlacionar la presencia de disfunción cardíaca con algunas de las características de la enfermedad como: tiempo de evolución, control metabólico y complicaciones dependientes de la diabetes. La mayor parte de las complicaciones se presentan asociadas de manera importante al tiempo de evolución de la enfermedad.53 Algunos autores han evidenciado correlación entre tiempo de evolución y presencia de alteraciones de la función del VI,48 en algunos de los estudios esta asociación fue sólo con alteraciones de la función diastólica.36,37,54 Otros investigadores no han demostrado esta relación.46,53Se ha comprobado que la obtención de un buen control metabólico reduce el riesgo de retinopatía, microalbuminuria y neuropatía.64 Algunos autores han encontrado también asociación entre pobre control metabólico y disfunción ventricular,53 incluso han demostrado reversibilidad de las alteraciones iniciales al obtenerse la normoglicemia.65 Otros estudios, sin embargo, no hallan tal asociación.46,52,54.
La disfunción ventricular izquierda subclínica en el diabético parece estar relacionada con las complicaciones microangiopáticas y su severidad según demuestran varios estudios.23,43,53,66,67 Valores de excreción urinaria de albúmina (EUA) en el rango de 30 a 300 mg/L se han asociado a un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular68 y de disfunción ventricular izquierda subclínica en particular,54,66,67 lo cual nos permite postular que la presencia de microalbuminuria pudiera constituir, al igual que para otras complicaciones de la diabetes mellitus, un marcador de riesgo de disfunción ventricular izquierda. Se necesita realizar estudios prospectivos a largo plazo para confirmar esta hipótesis. Otra complicación que se ha visto asociada con disfunción ventricular en el diabético es la neuropatía autonómica cardiovascular.23,56
Después de revisar los resultados de los estudios tanto no invasivos como invasivos del corazón diabético encontramos que difieren entre ellos, lo cual se puede explicar por: criterios de selección diferentes de las muestras de diabéticos y controles, variaciones en el control metabólico en los diabéticos y uso de métodos diferentes para evaluar la función cardíaca.

Prevención y tratamiento

Según estudios experimentales y clínicos, los cambios tanto metabólicos como estructurales tempranos de la enfermedad muscular cardíaca diabética son reversibles con tratamiento insulínico intensivo21,24,25,65 o con algunos agentes que normalizan las alteraciones de los ácidos grasos o del metabolismo del calcio.24Se han realizado pocos estudios no invasivos de función cardíaca para examinar los efectos de un tratamiento sobre los cambios observados. A continuación presentamos los resultados de algunas de estas investigaciones.
Las alteraciones de los intervalos de tiempo sistólico volvieron a la normalidad después de tratamiento dietético y tratamiento con hipoglicemiantes orales en diabéticos tipo 2,69 también mejoró la función cardíaca en este tipo de diabéticos bajo tratamiento con insulina, evaluados en este último caso con ecocardiografía y ventriculografía.65,70
En diabéticos tipo 1 de corto tiempo de evolución de la enfermedad, con alteraciones del llenado diastólico del VI, sometidos a terapia insulínica intensiva, se comprobó reversibilidad de las alteraciones encontradas al lograr control metabólico óptimo.65 El tratamiento enérgico de la HTA en el paciente diabético, la identificación y control de otros factores de riesgo coronario son medidas importantes en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Se ha descrito regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía incipiente bajo tratamiento antihipertensivo, predominantemente enalapril, administrado por un período de 1 año.71 El enalapril es un fármaco que pertenece al grupo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II (IECA), los cuales han demostrado su utilidad en la prevención y tratamiento de la disfunción ventricular. Dentro de sus efectos beneficiosos se señalan: disminución de la presión diastólica del VI, disminución de los diámetros del ventrículo derecho, prevención o regresión de la hipertrofia miocárdica, así como mejoras de la función de los miocitos cardíacos y la prevención de cambios en la matriz colágena al disminuir los niveles de angiotensina.72 El pirindopril ha demostrado ser efectivo en corregir las alteraciones estructurales de las arterias hipertensas al reducir la hipertrofia parietal de la media que mejora la relación elastina/colágeno, corrige las alteraciones del miocardio hipertenso e inducen la regresión de la hipertrofia del VI y mejora las propiedades contráctiles intrínsecas del miocardio.73,74
La función de los inhibidores de la aldosa reductasa, anticálcicos, antioxidantes, inhibidores de los productos de la glicosilación avanzada, entre otros fármacos, en la prevención de la enfermedad muscular cardíaca diabética, permanece siendo especulativo. En un estudio realizado en animales de experimentación se demostró la utilidad del diltiazem (bloqueador de los canales de calcio) el cual provoca regresión de las alteraciones histológicas presentes en el corazón diabético.75 Además se ha utilizado dosis única aguda de nifedipina y nitroglicerina en pacientes diabéticos tipo 1 sin hipertensión arterial y se han evidenciado cambios en el patrón de flujo transmitral por lo que se ha sugerido la utilidad de estas pruebas farmacológicas para poner en evidencia una función diastólica anormal del VI,76 que pueden ser útiles además como tratamiento de estas alteraciones.

Summary

The objective of this paper was to update the clinical and diagnostic criteria connected with the diabetic cardiomyopathy. It was made a review of the literature on the diabetes mellitus syndrome with multisystemic repercussion that is accompanied by complications at the level of multiple organs. The heart is one of the target organs and the cardiovascular disease, one of the mort frequent complications, is an important cause of morbidity and mortality in those patients. It has been demonstrated that the heart failure in the diabetic patients is produced by different factors and that its main causes are: a macrovascular, microvascular, interstitital of neuropathic damage and a metabolic dysfunctional disorder. Any of these causes or their combination lead to alterations of the function that may result in a congestive heart failure. It is accepted that the diabetic cardiomyopathy is a complication of diabetes mellitus. It was proved that studies are needed to show the effectiveness of a theraputic strategy to prevent and treat the ventricular dysfunction in the diabetic patient, which is important to avoid many fatal complications. It has been suggested that the use of angiotensin -converting enxymes inhibitors may be effective for those patients suffering from diabetic cardiomyopathy.Subject headings: DIABETES MELLITUS/complications; VENTRICULAR DYSFUNCTION/etiology; VENTRICULAR DYSFUNCTION/therapy.

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Recibido: 31 de diciembre de 1997. Aprobado: 3 de marzo de 1998.Dr .María E. Batista Álvarez. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba, CP 10400.
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Lcda. en Enfermería. Msc.Gerencia de Salud Pública. Diplomatura en: Docencia, Metodología e Investigación, Nefrología y Salud Ocupacional. Actualmente Bacherlor y Master en Ciencias Gerenciales.