Recientes avances en la neuropatía autonómica cardiovascular de la diabetes mellitus

Dr. Juan Carlos Romero Mestre¹

1. Especialista de I Grado en Endocrinología. Instructor.

Resumen

Se revisó la literatura médica referente a la neuropatía autonómica cardiovascular para actualizar la información al respecto pues la misma afecta a una elevada proporción de diabéticos, que corren el riesgo de sufrir una muerte súbita. Se ha estimado que su prevalencia oscila entre el 10 y el 80 % de los pacientes estudiados. Este insatisfactorio estado del conocimiento se explica por los diferentes criterios para seleccionar las muestras y los diversos métodos diagnósticos utilizados. Según su patogenia, se consideran las alteraciones en la vía de los polioles, las microvasculares, en los productos finales de la glicolización, deprivación de factores neurotrópicos y alteraciones en la acción del óxido nítrico. Dentro de los hallazgos clínicos más frecuentemente asociados a esta complicación está el incremento de la frecuencia cardíaca y su signo patognomónico, la ausencia o disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca a los estímulos habituales; la hipotensión postural, la denervación sensitiva, la intolerancia al ejercicio físico, la disfunción ventricular izquierda, los infartos silentes del miocardio, la inestabilidad intraoperatoria, la prolongación del intervalo QTc, y los trastornos respiratorios. En conclusión, los recientes avances en la investigación de la evolución de la NACV permiten una visión más global de esta afección y constituyen el fundamento teórico para emplear nuevas estrategias terapéuticas para revertir o evitar la progresión de esta complicación de la diabetes mellitus.Descriptores DeCS: DIABETES MELLITUS/complicaciones; NEUROPATIAS DIABETICAS/etiología.
La neuropatía autonómica cardiovascular (NACV) afecta de forma silente a una elevada proporción de diabéticos, los cuales están en riesgo de sufrir una muerte súbita en aquellos estados o condiciones que presuponen una respuesta adaptativa del sistema nervioso autónomo sobre el control cardiovascular y respiratorio como el estrés físico, intervenciones quirúrgicas, infecciones, etc; y probablemente se asocie a la presencia de isquemia o infartos silentes del miocardio en estos pacientes.1,2 Cualquier órgano inervado por el sistema nervioso simpáticovagal puede ser afectado por disfunción autonómica (DA),3 la cual se define como una dismimución en la función del sistema nervioso autónomo periférico expresada a través de su órgano-efector.4 La DA comprende principalmente 2 categorías: 1. aquella en la cual se demuestran lesiones estructurales al nivel de las neuronas periféricas, denominada neuropatía autonómica, y 2. el fallo autonómico funcional, en el cual no se demuestran alteraciones estructurales. A su vez, la NACV en la diabetes mellitus puede dividirse en 1. subclínica -la que se diagnostica sólo por pruebas de función autonómicas, y 2. clínica con presencia de síntomas y signos.4

Epidemiología

Los diversos estudios clínicos realizados han señalado una amplia prevalencia de la NACV que oscila entre el 10 y el 80 % de los diabéticos examinados.5-7 Este insatisfactorio estado del conocimiento de la afección se debe a los diferentes criterios empleados en la selección de las muestras, el relativo escaso número de pacientes estudiados en diferentes regiones del mundo que no permiten una visión más global del grado de afectación de esta complicación, y a la falta de consenso en relación con una batería estandarizada de pruebas autonómicas cardiovasculares.8 Al margen de estas limitaciones, es generalmente aceptado que afecta a una cuarta parte de los diabéticos tipo 1 y a una tercera parte de los diabéticos tipo 2.4En relación con el empleo de una metodología estandarizada para diagnosticar la NACV, en la actualidad existe controversia entre los diversos grupos de investigación dedicados a su estudio.7,8 En 1988, la Asociación Americana de Diabetes y la Academia Americana de Neurología9 se pronunciaron en consenso por la introducción de una batería de 5 pruebas autonómicas cardiovasculares basada en los estudios de Ewing y Clarke.10
Sin embargo, dicha propuesta ha sido ampliamente criticada por diversos autores por no tener en cuenta la edad en la definición de los rangos de normalidad para las pruebas, así como la presencia de errores metodológicos en el registro de los resultados de algunas maniobras.8

Recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes y la Academia Americana de Neurología (1988) para los estudios de función autonómica

Pruebas autonómicas Sistema explorado
I- Determinaciones Parasimpático de la VFc1. Maniobra de Valsalva
2. Respiraciones profundas
3. OrtostasiaII- Pruebas de control Simpático de la presión arterial1. Ortostasia activa o pasiva
2. Dinamómetro (handgrip)III- Pruebas del control sudomotor1. Sudación inducida Simpático por temperatura
2. Sudación inducida por agentes químicos (acetilcolina o pilocarpina) (Ref. 9) Diabetes Carc 1988;11:592-97.Posteriormente, en 1992, durante un consenso sobre mediciones estandarizadas en la neuropatía diabética, se recomendaron sólo 3 índices para las pruebas de función cardiovascular, teniendo en cuenta su adecuada sensibilidad, especificidad y reproducibilidad para diagnosticar la NACV, pero no se llegó a un acuerdo entre los diferentes investigadores en cuanto a la aceptación para su introducción en la práctica clínica.11 En consecuencia, en la actualidad es necesaria una real estandarización de los estudios para el diagnóstico de la NACV.

Recomendaciones del Consenso sobre Mediciones Estandarizadas en la Neuropatía Diabética para los estudios autonómicos. (Asociación Americana de Diabetes y Academia Americana de Neurología, 1992).

Pruebas autonómicas

I- Cardiovasculares:1. Variabilidad de la FC
2. Maniobra de Valsalva
3. Presión arterial durante cambios posturalesII- Pupilares:1. Adaptación del diámetro pupilar a la oscuridad (después del bloqueo total parasimpático)III- Sudomotoras:1. Función posganglionar mediante la prueba cuantitativa del reflejo sudomotor del axón (Ref. 11) Diabetes Carc 1992;15:1080-1107.

Patogénesis

Una gran variedad de estudios clínicos y experimentales han arrojado nuevos conocimientos sobre la patogénesis de la neuropatía diabética. Algunos de estos conceptos han sido ampliamente aceptado y otros continúan aún siendo fuente de debate.12 Sin embargo, se acepta que es una complicación multifactorial.

Alteraciones en la vía de los polioles

En condiciones fisiológicas, la glucosa es convertida en glucosa-6-fosfato por la enzima hexoquinasa. En presencia de un exceso de glucosa, se produce una saturación de la hexoquinasa, lo que origina la conversión de la glucosa en sorbitol por la enzima aldosa reductasa y, posteriormente, en fructosa por acción de la sorbitol deshidrogenasa. El incremento del sorbitol ocasiona daño al nivel de los tejidos que necesitan insulina y en otros cuyo contenido intracelular de glucosa es semejante al del plasma (córnea, retina, nervios periféricos, glomérulo renal y cerebro). La hiperglicemia y la acumulación del sorbitol intracelular producen deplección del mio-inositol. El sorbitol y el mio-inositol son miembros de una familia de osmolitos orgánicos intracelulares cuya concentración es regulada en respuesta al flujo osmótico extracelular. Además, la actvidad de la ATP asa Na+ K+ en el nervio diabético disminuye ostensiblemente, como consecuencia de la deplección de mio-inositol, probablemente por la vía del mecanismo de la proteinquinasa C.12 Estos cambios pueden ser revertidos mediante la administraión de inhibidores de aldosa reductasa.13,14

Alteraciones microvasculares endoneurales

Se ha señalado, que los capilares endoneurales presentan alteraciones en el diámetro y la distancia intercapilar.15 Además, los microvasos endoneurales presentan duplicación e incremento de la membrana basal, con proliferación de las células endoteliales. Estas alteraciones disminuyen el flujo y la tensión de oxígeno en los microvasos e incrementan la generación de radicales libres de oxígeno.15,16

Formación de productos finales de la glicolización (PFG) no enzimática

Se ha sugerido la formación de PFG en los nervios y en las proteínas de la pared vascular, en la génesis de la DA.17 Esta observación se fundamenta en la normalización del flujo de oxígeno y en la regresión de las alteraciones morfológicas en modelos experimentales de neuropatía diabética con la administración de aminoguanidina, un inhibidor competitivo de la generación de los PFG no enzimática.17

Deprivación de factores neurotrópicos

La DA pudiera ser expresión de una disminución del tono neurotrópico, como consecuencia de trastornos en la síntesis, secreción o respuesta de algunos factores neurotrópicos, como el factor de crecimiento nervioso (FCN), factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-I) imprescindibles para el desarrollo normal de las neuronas y axones.18 Se ha demostrado que la respuesta neurotrópica en presencia de hiperglicemia crónica muestra diversas alteraciones que afectan el funcionamiento neuroaxonal.18

Mecanismos inmunológicos

La presencia de iritis, una enfermedad de tipo autoinmune asociada a la NACV sintomática severa ha llevado a postular que los mecanismos inmunológicos pudieran estar implicados en la génesis de la NACV.19,20 Otros estudios han demostrado una frecuente asociación entre la NACV y la uveítis anterior idiopática. Se ha especulado que los anticuerpos (Adc) antiinsulina son capaces de generar respuesta cruzada con los FCN, los cuales poseen semejanza estructural y determinantes antigénicos comunes con la insulina. Debido a que los FCN son esenciales para el crecimiento y la supervivencia de los nervios simpáticos, los Ac antiinsulina se comportarían de igual forma que los Ac anti-FCN, provocando daño severo en la fibras nerviosas simpáticas. Otros fenómenos inmunológicos descritos incluyen: la elevación en los niveles de linfocitos T activados, lo cual sugiere la existencia de inmunidad mediada por células; la detección de anticuerpos dependientes de complemento contra estructuras del tejido nervioso (ej: Ac antiganglios simpáticos, antimédula adrenal y contra el nervio vago).21,22 Otras evidencias han implicado la existencia de cierta predisposición genética (fenotipo HLA-DR3/4) asociada a la NACV, debido a que este fenotipo está relacionado con la diabetes tipo 1.8,23

Óxido nítrico

Se ha postulado que la función del óxido nítrico (ON) en la patogénesis de la neuropatía pudiera constituir el nexo común entre la hipótesis vascular y la metabólica (fig. 1). El ON es un radical altamente reactivo de vida corta y se ha considerado el candidato más importante como factor relajante derivado del endotelio en la vasodilatación, y desempeña una importante función como mensajero neuronal dentro del sistema nervioso central con funciones de neurotrasmisor inhibitorio. Estudios realizados en animales para establecer los beneficios del empleo de inhibidores de la aldosarreductasa (IAR) sobre la conducción nerviosa, utilizando un inhibidor de la enzima sintetasa del ON como el N-nitro-L-arginina metil ester (NLAME), demuestran que el empleo de este inhibidor puede bloquear los efectos protectores de los IAR sobre la conducción del nervio, lo cual apoya el planteamiento de su importancia en el mantenimiento de una función nerviosa normal. Además, se ha demostrado que el ON regula la actividad de la enzima ATP-asa, de Na/K pues la administración de NLAME por 3 meses puede reproducir la actividad ATP-asa NA/K en ratas no diabéticas. Por lo tanto, el ON puede modular la función nerviosa en ambos sitios, al nivel proximal vascular y más distalmente, en la vía metabólica.24FIG. 1. Modelo propuesto para el papale del óxido nítrico patogénesis de la neuropatía diabética

Hallazgos clínicos

Frecuencia cardíaca

Se ha demostrado que los diabéticos con NACV poseen una frecuencia cardíaca (FC) fija entre 90 y 100 lat/min, que no se modifica con la respiración, los cambios posturales o el ejercicio moderado. La comparación de los diabéticos con NACV y los controles apareados muestra un incremento promedio superior de la FC de aproximadamente 10 lat/min en los primeros. Este incremento es frecuente en los pacientes con lesiones parasimpáticas, pero los que presentan lesiones combinadas, simpáticas y parasimpáticas, muestran una FC disminuida.25 Por lo tanto, el incremento de la FC no constituye un criterio de severidad de la lesión autonómica, más bien, su disminución es un indicador del daño en ambas vías reflejas (simpático-vagal).1 Sin embargo, la falta de variabilidad de la FC (VFc) sí se considera como el marcador patognomónico de la NACV, contituyendo el fundamento teórico para su estudio mediante pruebas de función autonómicas cardiovasculares de carácter no invasivo y es un indicador certero de la casi completa desnervación cardíaca.26 En nuestra experiencia con 62 diabéticos tipo 1 con NACV y sin ella, comparados con 29 sujetos normales encontramos un incremento significativo de la FC en los primeros.1

Hipotensión postural

La hipotensión postural (HP) es un hallazgo frecuente en los diabéticos con NACV. Se define como la disminución de la presión arterial sistólica durante la bipedestación ³ 30 mmHg.27 Recientemente, Ziegler y otros28 han definido, en 120 sujetos normales, niveles ³ 27 mmHg, utilizando dispositivos automatizados para el registro de la presión arterial. Esta entidad se acompaña de vahídos, alteraciones visuales e incluso síncope, durante los cambios posturales. Estos síntomas ortostáticos suelen enmascarar la hipoglicemia y pueden agravarse por el uso de medicamentos como vasodilatadores, diuréticos, fenotiacinas y, en particular, los antidepresivos tricíclicos e insulina.29Se conoce que los mecanismos de adaptación durante el paso del decúbito a la posición de pie, producen una disminución en el retorno venoso al corazón. Los mecanismos compensatorios que impiden el llenado venoso y la disminución del gasto cardíaco incluyen la activación del reflejo simpático iniciado en el barorreceptor y mediado por el sistema nervioso central, con incrementos de la resistencia vascular periférica y la vasoconstricción, por la liberación de norepinefrina (NE). Todo esto provoca un incremento y aceleración de la FC. La HP se caracteriza por la incapacidad para el aumento de la resistencia periférica e incluye la resistencia vascular subcutánea y esplénica.30,31
La fisiopatología adrenérgica del paciente diabético con HP es compleja. La respuesta de la NE plasmática a la bipedestación es variable, aunque la mayoría de los pacientes muestran una disminución, fenómeno conocido como HP hipoadrenérgica. En otros pacientes dicha respuesta es normal o incrementada (>2 DE de la media de los controles) durante la bipedestación, denominada HP hiperadrenérgica. La HP hipoadrenérgica se ha asociado a la neuropatía autonómica vascular simpática, mientras que la variante hiperadrenérgica se considera una respuesta adrenérgica compensatoria a la contracción del volumen intravascular o un fenómeno de resistencia hormonal vascular a la acción de la NE endógena.32,33 En los diabéticos con HP por neuropatía simpática, la producción y secreción basal de NE se encuentran disminuidas.34

DesnerVación hipersensitiva

En los diabéticos con NACV existe un incremento de la sensibilidad vascular a la infusión de alfaadrenérgicos y agonistas betaadrenérgicos. Este hallazgo se le ha atribuido a la desnervación hipersensitiva y se considera como expresión de la degeneración nerviosa simpática.35 La infusión de agonistas alfaadrenérgicos en bajas dosis en diabéticos con NACV produce un incremento importante de la presión arterial (fenilefrina) o una venoconstricción máxima (NE), al compararlos con controles sanos. Debido a que la NE se encuentra dentro de las terminales simpáticas, pero no la fenilefrina, se ha sugerido que la hipersensibilidad vascular a las catecolaminas es primariamente determinada por una captación neuronal reducida para las catecolaminas, más que por un incremento en la sensibilidad del alfaadrenorreceptor vascular postsimpático.36 En los diabéticos con NACV la respuesta cardiovascular al agonista betaadrenérgico epinefrina incluye el incremento de la FC y de la captación de oxígeno, así como una disminución de la presión arterial por una reducción en la resistencia periférica vascular.37

Intolerancia al ejercicio

Durante el ejercicio moderado en sujetos normales se produce un incremento de la FC, primariamente por la "retirada de la actividad vagal", mientras que en el ejercicio más pronunciado se debe al "incremento del tono simpático".38 Durante el período de recuperación posejercicio, se observa un incremento gradual de la actividad vagal.39 En los diabéticos sin evidencias de enfermedad cardíaca, pero con NACV asintomática vagal, la capacidad de ejercicio, FC, presión arterial, volumen cardíaco y la resistencia vascular hepatoesplénica se encuentran disminuidas.40 La severidad de la NACV se correlaciona inversamente con el incremento de la FC en cualquier momento del ejercicio.40Además, existe reducción de la fracción de eyección media, del gasto cardíaco en reposo y al ejercicio máximo durante la ventriculografía con radionúclidos en pacientes con NACV, sin evidencias de enfermedad isquémica cardíaca.41 Por todo lo anterior, la NACV contribuye a la intolerancia al ejercicio; es recomendable emplear pruebas de función autonómicas cardiovasculares antes de incluir a los diabéticos en programas de entrenamiento físico, para identificar a los pacientes en riesgo de intolerancia al ejercicio.

Disfunción ventricular izquierda

Los pacientes diabéticos (tipos 1 y 2) con NACV presentan alteraciones en la función sistólica ventricular izquierda en ausencia de enfermedad cardíaca.42 Sin embargo, parece ser más frecuente la disfunción ventricular diastólica izquierda.43-46 Los estudios con radionúclidos demuestran una disminución en el llenado diastólico ventricular izquierdo (ejemplo: tiempo prolongado en el pico diastólico de llenado ventricular) en diabéticos con NACV y fracción de eyección ventricular izquierda normal, al compararlos con diabéticos sin NACV.47 Un estudio reciente en diabéticos tipo 2, durante un período de seguimiento de 15 meses con el empleo de ecocardiografía con efecto Doppler, ha demostrado una correlación inversa entre la VFC y el engrosamiento de la pared ventricular izquierda.48 En la actualidad, no es posible definir con exactitud la contribución de la NACV en las alteraciones anteriormente descritas por la existencia de otros factores potencialmente importantes como la enfermedad del músculo cardíaco o miocardiopatía diabética, la fibrosis miocárdica o las alteraciones metabólicas, que pudieran explicar la existencia de anormalidades en la función ventricular en estos pacientes.49 En sujetos normales, el bloqueo autonómico con medicamentos, reduce significativamente la función ventricular sistólica y la diastólica, lo cual reafirma la hipótesis sobre la contribución de la NACV en la genésis de la disfunción ventricular izquierda.50

Infartos e isquemia miocárdica silente

Se ha demostrado una elevada incidencia de infartos silentes en pacientes diabéticos, lo cual se ha atribuido a la presencia de daño simpático aferente en las fibras que inervan el miocardio.47,51 La prevalencia de isquemia miocárdica silente en 136 diabéticos (rango de edades entre 35 y 75 años) mediante electrocardiograma (ECG) de esfuerzo, registro de ECG ambulatorio en 24 h y escintigrafía con talio, fue del 29 % en los diabéticos y de sólo 5 % en el grupo control.52 Sin embargo, la existencia de isquemia silente en sujetos no diabéticos y en diabéticos sin NACV, así como la variabilidad intrasujeto en la percepción del dolor anginoso, sugieren la posibilidad de otros factores no neuropáticos en la genésis de la isquemia indolora, como las alteraciones en los mecanismos centrales para la percepción del dolor.53,54 A pesar de estas controversias, los diabéticos se consideran candidatos potenciales para el pesquizaje, mediante estudios de ECG de esfuerzo o métodos no invasivos para la detección temprana y prevención de la enfermedad coronaria isquémica.Los recientes estudios con técnica de radionúclidos, se han utilizado para cuantificar de forma directa la inervación simpática del corazón.55 Dichos estudios están fundamentados en que la estructura neuronal en el miocardio ventricular está constituida primariamente por fibras nerviosas simpáticas, que viajan a través de la superficie subepicárdica, siguiendo principalmente a los vasos coronarios y, como éstos, progresan desde la base del corazón al ápex, penetran gradualmente al miocardio e inervan el endocardio por los plexos terminales. Dentro de los radionúclidos, el metayodo-benzil-guanidina (MIBG), un análogo no metabolizable de la NE, participa en la captación de NE al nivel de las neuronas simpáticas posganglionares. Diversos estudios han demostrado una disminución de la captación de MIBG al nivel del miocardio en pacientes con NACV diagnosticados por estudios de función autonómica.44,55

Inestabilidad perioperatoria

Se ha estimado que la morbilidad y la mortalidad perioperatorias cardiovasculares en la diabetes mellitus están incrementadas en 2-3 veces, en relación con los pacientes no diabéticos.56 En estos pacientes, la FC y la presión arterial disminuyen marcadamente durante la anestesia general y se incrmentan en menor grado después de la intubación y extubación endotraqueal, cuando se comparan con sujetos no diabéticos.56 Otros pacientes pueden presentar reacción hipertensiva durante la inducción anestésica.57 En aquéllos en que es necesario un apoyo intraoperatorio para mantener la presión arterial, mediante la administración de medicamentos vasoactivos, se ha demostrado una disminución en los resultados de las pruebas de función autonómica cardiovascular, al compararlos con los que no necesitaron medicamentos vasoactivos.58En diabéticos con NACV se ha descrito la presencia de depresión cardiovascular con necesidad de resucitación inmediata, después del bloqueo del plexo braquial.59 Por lo tanto, se recomienda el pesquisaje de la NACV en todo paciente que deba ser sometido a intervención quirúrgica, para identificar a los pacientes con riesgo intraoperatorio. Además es necesaria una cuidadosa planificación del tratamiento anestésico del diabético con NACV.

Trastornos de la regulación hormonal

Se han realizado múltiples estudios para conocer la influencia de la regulación hormonal en la NACV en condiciones dinámicas (ejercicio, cambios posturales, hipoglicemia provocada) y de reposo.60,61 Dentro de ellos se han estudiado con claridad la función de la NE, endotelín, hormona antidiurética (ADH), factor atrial natriutérico y el sistema renina-angiotensina.60-62 Con anterioridad hemos aclarado brevemente la función de la NE en las alteraciones de la NACV. En relación con el péptido vasoconstrictor endotelín sintetizado por las células endoteliales de los vasos sanguineos de las neuronas hipotalámica, se ha comprobado que es liberado por la activación del reflejo barorreceptor y es esencial para mantener la presión arterial postural62-64La secreción de ADH durante la ortostasia pasiva se ha considerado como indicador funcional de la integridad de las vías aferentes cardiovasculares.63 Finalmente, múltiples interacciones se han señalado entre el factor atrial natriurético, sistema renina-angiotensina y el arco barorreflejo.64,65

Alteraciones en la duración del intervalo Q-T

Por analogía con el síndrome de QTc prolongado, se ha asociado la frecuente aparición de intervalo QTc prolongado conjuntamente con la NACV, al incremento en el riesgo de muerte súbita por arritmias ventriculares (torsades de punta) en el paciente diabético.66-68 El intervalo QTc generalmente se determina por la fórmula66 de Bazett (QTc = QT / Ö RR).Diversos estudios han encontrado relación entre la duración del intervalo QT y la frecuencia o severidad de la NACV.67 Sin embargo, informes recientes indican que en 44 parejas de gemelos idénticos con diabetes mellitus tipo 1, no se encontró asociación entre la presencia de NACV e intervalo QT prolongado68 yBravenboer y otros69 no pudieron demostrar esta asociación con el empleo de una moderna fórmula para determinar dicho intervalo. A pesar de estas contradicciones, aún es aceptada la existencia de una estrecha interrelación entre la presencia de la NACV y la prolongación del intervalo QT, este último es considerado por algunos autores como un índice de función autonómica cardiovascular66-68 (fig. 2).
FIG. 2. Duración del intervalo Qtc en diabéticos tipo I sin (n=53) y con (57) neuropatía autonómica cardiovascular y 100 controles sanos.

Trastornos respiratorios

La respuesta ventilatoria a la hipoxia y la hipercapnia se ha estudiado extensivamente en los diabéticos con NACV con resultados contradictorios. Algunos autores han informado que existe disminución en dichos parámetros.69 Por otra parte, como la reactividad bronquial se encuentra regulada por el control nervioso autonómico, se ha estudiado la respuesta del tono broncomotor y bronquial a diferentes agentes provocativos (ej: ipratropium) en pacientes con NACV y se ha comprobado una disminución de la dilatación bronquial, al compararlos con controles sanos.70 Estos hallazgos sugieren un tono vagal reducido en las vías respiratorias de los pacientes con NACV. Las implicaciones clínicas de este fenómeno no están definidas, pero tal vez provoquen una disminución de los reflejos de defensa, como el de la tos, ante los estímulos nocivos como infecciones y sustancias tóxicas.71Considerable atención ha generado el hallazgo de apnea durante el sueño en los pacientes con NACV.72 Este fenómeno conocido como síndrome de apnea durante el sueño se caracteriza por la presencia de 5 o más crisis de apnea o hipoapnea por hora de sueño (índice apnea/hipoapnea) e hipersomnolencia durante el día; comúnmente se relaciona con la existencia de braditaquirritmias, bradicardia sinusal, latidos ventriculares ectópicos e incremento de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular y de la frecuencia de muerte súbita durante la noche.72,73 Por todo lo anterior, la apnea durante el sueño se ha sugerido como causa de muerte súbita en los diabéticos con NACV. El paro cardiorrespiratorio inexplicable y recurrente se ha observado en diabéticos con NACV durante la inducción anestésica con drogas que deprimen el sistema respiratorio o en el curso de enfermedades respiratorias con hipoxia asociada.74
Guilleminault y otros75 estudiaron 4 diabéticos tipo 1 con signos de NACV y encontraron en 2 pacientes un síndrome de apnea durante el sueño de carácter obstructivo, otro paciente presentó apnea de tipo central durante el sueño y el cuarto tuvo irregularidades respiratorias.

Alteraciones sudomotoras

La DA es responsable de las alteraciones en la sudación descrita en cerca del 50 % de los diabéticos tipo 1 y entre el 83-94 % de los diabéticos tipo 2, con neuropatía periférica.76 Esta disfunción sudomotora se caracteriza por una degeneración de los axones sudomotores posganglionares desmielinizados, lo cual provoca anhidrosis distal, simétrica y bilateral. La disminución de la sudación provoca sequedad en la piel, con mayor tendencia a la fisuración y aparición de úlceras en los miembros inferiores.76 Los trastornos termorreguladores se originan por la ausencia de perspiración del segmento superior del organismo, incluyendo la cara.76 La denominada «sudación gustativa» en la cara y segmento superior, suele ser observada en ciertos diabéticos tras la ingestión de algunos alimentos.77

Hipoglicemia sin fase adrenérgica

En condiciones normales, la disminución de la glicemia plasmática origina una respuesta de las hormonas contrarreguladoras (glucagón, cortisol, hormona del crecimiento y adrenalina). Los principales síntomas relacionados con la hipoglicemia están representados por síntomas de descarga adrenérgica: sudación y palpitaciones, entre otros, seguidos por síntomas de neuroglucopenia. En la diabetes mellitus de larga evolución se observa una contrarregulación defectuosa ante la aparición de la hipoglicemia, que comúnmente se asocia a la DA.78-80 Sin embargo, diversos autores han encontrado que esta alteración puede presentarse independientemente de la DA.79 A pesar de estas contradicciones, se debe tener especial cuidado al instaurar tratamientos intensivos con insulina en pacientes con DA severa, pues el riesgo de hipoglicemia iatrogénica grave está marcadamente incrementado.79En conclusión, los recientes avances en la investigación de la magnitud, patogenia y trastornos clínicos relacionados con la evolución de la NACV permiten una visión más global del grado de afectación que puede producir esta complicación y constituyen el fundamento teórico para el empleo de nuevas estrategias terapéuticas para revertir o evitar la progresipon de esta complicación de la diabetes mellitus.

Summary

The medical literature on cardiovascular autonomic neuropathy was reviewed to update the information on this regard, since it affects a highg number of diabetic running the risk of having a sudden death. It was been estimated that its prevalence ranges from 10 to 80 % of the patients under studied. This unsatisfactory state of knowledge is due to the different criteria used to select the samples and to the different diagnostic methods utilized. According to its pathogeny, the alterations in the pathway of polyoles, the microvascular alterations, those in the end products of glycosylation, the deprivation of neurotropic factors, and the alterations in the action of nitric oxide are taoken into consideration. The increase of heart rate and its pathognomonic sign, the absence or decrease of the variability of heart rate to habitual stimuli, the postural hypotension, the sensitive denervation, the intolerance to physical exceside, the left ventricular dysfunction, the silent myocardial infarctions, the intraoperative instability, the prolongation of the QTc interval and the respiratory disorders are among the most frequent clinical finding asociated with this complication. In conclusion, the recent advances obtained in the investigation of the evolution of the cardiovascular autonomic neuropathy allow to have a wider view of this affection and they are the theoretical foundation to use new therapeutical strategies in order to revert of prevent the progression of this complication of diabetes mellitus.Subject headings: DIABETES MELLITUS/complications; DIABETIC NEUROPATHIES/etiology.

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Recibido: 5 de mayo de 1997. Aprobado: 21 de octubre de 1997.Dr. Juan Carlos Romero Mestre. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba, CP 10400.