Variables predictoras en la proteinuria en los pacientes diabéticos insulinodependientes

Hospital Clinicoquirúrgico "Camilo Cienfuegos". Sancti Spíritus

Dr. Emilio Bustillo Solano¹

1. 1 Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Auxiliar. Investigador Adjunto.

Resumen

Se estudiaron 55 pacientes diabéticos insulinodependientes, a través de un estudio prospectivo (5 años), para determinar cuales de las variables independientes evaluadas estuvieron relacionadas con la aparición del incremento de la excreción de proteínas totales urinarias. La proteinuria persistente estuvo asociada significativamente sólo con la duración de la diabetes mellitus (odds ratio: 1,2 LC-95 %; 1,02 - 1,42) y con la calidad del control glicémico (odds ratio: 2,44 LC-95 %; 1,12 - 5,3) evaluado por la media global de la hemoglobina glicosilada. Se comprobó que una concentración de la hemoglobina glicosilada inferior a 8,5 %, redujo el riesgo de desarrollar un incremento anormal de la excreción de proteínas totales urinarias. La hipertensión arterial se diagnosticó más frecuentemente en los pacientes que evolucionaron hacia la proteinuria (28,9 % us. 5,9 %) y posiblemente estuvo relacionada con lesiones glomerulares preexistentes. En el sexo masculino el consumo de cigarrillos resultó un factor relacionado con el diagnóstico de la nefropatía clínica. Se concluyó que el control glicémico y la duración de la diabetes mellitus fueron las variables predictoras controladas más relevantes para la aparición de la proteinuria persistente.Descriptores DeCS: PROTEINURIA/etiología; ESTUDIOS PROSPECTIVOS; FACTORES DE RIESGO; HIPERTENSION/etiología; DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE/complicaciones.
La nefropatía diabética clínica (NDC) es una complicación renal tardía del paciente diabético insulinodependiente, su causa primaria es una avanzada glomerulopatía, expresión de la microangiopatía diabética. Los cambios histológicos que la identifican se presentan en la mayoría de los pacientes con larga evolución, asume relevancia clínica por el sustancial incremento en la mortalidad.1
Los factores de riesgos de la nefropatía diabética (ND) no han sido cuantificados, de igual forma que aquellos factores asociados con la más común enfermedad vascular progresiva; la aterosclerosis,2 sin embargo, la elevación de la presión arterial sistémica o intrarrenal, el pobre control glicémico, la hiperlipidemia y el tabaquismo están asociados con el desarrollo de esta complicación renal diabética. Recientemente, aunque es motivo de análisis, la predisposición a la hipertensión arterial, la historia familiar de ND y de enfermedad cardiovascular han sido relacionadas independientemente con el desarrollo de la complicación renal en los pacientes insulinodependientes.3
Mediante este estudio analítico decidimos corroborar, de las variables más importantes relacionadas con la NDC, cuáles tuvieron mayor relevancia en la aparición de proteinuria persistente en un grupo de pacientes diabéticos insulinodependientes.

Métodos

Estudiamos, durante 5 años, 55 pacientes diabéticos insulinodependientes, con ³ 5 años de duración, normoproteinuria y con un aclaramiento estimado de creatinina (ac. est. creat./1,73 m2) > 70 mL/min durante el primer año de observación. Todos los enfermos cumplieron los requisitos de inclusión siguientes: asistir a las consultas médicas y realizarse diferentes investigaciones de laboratorio clínico trimestralmente y no presentar otras cuasas de proteinuria no diabética.Al finalizar la investigación (5 años), los agrupamos sobre la base de la excreción urinaria de proteínas totales (epu) presentada en el último año del estudio, en 2 subgrupos: normoproteinúricos: grupo constituidos por 17 pacientes (11 del sexo masculino y el resto del femenino) y proteinúricos ³ 0,2 g/24 h: grupo formado por 38 pacientes (18 del sexo masculino y 20 del femenino). Las características clínicas de ambos subgrupos se muestran en la tabla 1.
Tabla 1. Características clínicas y comportamiento de las variabales atendiendo a la epu

	Normoproteinúricos	Proteinúricos
Edad	27,3 ± 6,3*	32,1 ± 8,2*
Edad al diagnóstico (años)	14,4 ± 7,1	15,7 ± 9,0
Duración de la diabetes (años)	13,1 ± 4,3*	16,4 ± 6,1*
Índice de masa corporal	21,8 ± 1,8	21,6 ± 2,4
Sexo (M/F)	11/6	18/20
Tabaquismo	11,8 %	31,6 %
HTA (inicio)	5,9 %	5,9 %
(final)	10,5 %	28,9 %
Presión sistólica (mmHg)	118,3 ± 7,7	120,7 ± 11,0
Presión media (mmHg)	90,0 ± 6,0	93,0 ± 9,0
Presión diastólica (mmHg)	76,0 ± 5,7	79,2 ± 8,4
Glicemia (mmol/L)	10,1 ± 2,5	11,0 ± 3,0
Fructosamina (mmol/L)	2,7 ± 0,3*	2,9 ± 0,4*
Hemoglobina glicosilada %	9,7 ± 1,0*	10,3 ± 1,0*
Colesterol (mmol/L)	4,1 ± 0,9*	4,7 ± 0,8*
Triglicérido (mmol/L)	1,2 ± 0,4	1,3 ± 0,7
Ac. est. creat./1,73 m2	95,2 ± 9,6*	86,0 ± 11,4*
Primer año	96,8 ± 12,9*	86,4 ± 11,9*
Último año	91,3 ± 12,5	81,1 ± 13,5

* p < 0,05 Media global (5 años) ± DE, % acumulativo

Investigaciones de laboratorio clínico

A cada paciente diabético se le extrajo sangre en ayunas mediante una punción venosa cubital para las siguientes determinaciones: glicemia, fructosamina, hemoglobina glicosilada, colesterol total, triglicérido y creatinina. Efectuamos el cálculo del ac. est. creat./1,73 m2 mediante la fórmula siguiente: 140 -edad (años) x peso (kg) x K/ creatinina sérica K: sexo masculino: 1,23, sexo femenino: 1,05, posteriormente reajustamos a la superficie corporal del paciente.4Excepto la determinación de la hemoglobina glicosilada, que la realizamos manualmente, mediante un método colorimétrico [media de población no diabética: 6,5 ± 0,43 rango de referencia: 5,4-7,2 %]5 y la fructosamina,6 todos los anteriores exámenes del laboratorio clínico los realizamos por métodos enzimáticos, con un autoanalizador Hitachi 705 y reactivos químicos de Boehringer Mannheim. El coeficiente de variación interensayo aceptado fue hasta 10 %. Determinamos la epu (g/24 h) por el método de Biuret, cada vez que los enfermos acudían a la consulta médica. Se cumplió siempre con los requerimientos imprescindibles para una recolección correcta de la muestra de orina de 24 h. Durante el período de recolección de la muestra, el paciente no se hallaba en una condición clínica de descompensación metabólica aguda y/o de sospecha de sepsis urinaria. Siempre la muestra de orina estuvo libre de gérmenes patógenos. Consideramos normal, la excreción de proteínas totales urinarias (normoproteinuria) cuando ésta era informada siempre como negativa o ³ 0,1 g/24 h.
Además, a cada enfermo le medimos la presión arterial, el peso corporal (kg) y la presencia o abandono del hábito de fumar. Estimamos que existía tabaquismo en aquel paciente que estuvo fumando cualquier producto derivado del tabaco y no fumador, quien nunca había fumado y se mantuvo sin fumar.
La presión sanguínea siempre la midió el mismo observador (médico especialista), mediante el método indirecto auscultatorio y un esfigmomanómetro de mercurio. Los pacientes se mantenían 30 min antes de la medición sin fumar, comer o realizar alguna actividad física y adoptaban la posición de decúbito supino, 5 min antes. La media de 2 mediciones en esta posición la que presentaba el enfermo en ese momento. Calculamos la presión arterial media (PAM) mediante la siguiente fórmula: presión diastólica + 1/3 (presión sistólica - presión diastólica).
Definimos la hipertensión arterial en todo paciente diagnosticado previamente, con tratamiento médico o sin él o en aquel que durante el estudio presentara en 3 mediciones al azar, en un período de 15 d, una presión sanguínea media ³ 140/90 mmHg. Todos los pacientes hipertensos recibieron tratamiento antihipertensivo con triple terapia a dosis no plena (flurosemida, atenolol y nifedipina).

Análisis estadístico

Expresamos los resultados en las tablas (media global de 5 años y desviación estándar). Mostramos la distribución de pacientes hipertensos y con el hábito de fumar, como el porcentaje acumulativo. Previo a cualquier análisis estadístico, comprobamos el ajuste de las variables a una distribución normal y el test de la homogeneidad de las varianzas. Aplicamos el test de medias (grupos independientes) para determinar diferencias entre las medias y el univariado cualitativo de chi cuadrado de Fisher, de estimación de los odds ratios.Evaluamos el valor predictivo de diferentes parámetros para el desarrollo de la proteinuria persistente, por un modelo de regresión logístico multivariado paso a paso. La variable dependiente binaria indicaba la presencia o ausencia de una eleva concentración de proteínas totales en orina de 24 h. En cada regresión, las variables independientes (duración de la dibestes, hemoglobina glicosilada, colesterol, presión arterial media) fueron modeladas como variables continuas, introduciendo la media global de 5 años respectivamente. Entramos dicotamizado el hábito de fumar. Además, evaluamos probabilidad de que un paciente presentara una proteinuria persistente, con un perfil de valores de las variables introducidas en el modelo. La matriz de correlación de las variables incluidas en los modelos no exibieron un alto grado de corelación entre ellas. Para todos los análisis, el nivel de significación estadística fue p = 0,05. Empleamos los paquetes estadísticos: True Epistat, y Multi-Epi, para el procesamiento estadístico de la información.

Resultados

Salvo la edad y la duración de la diabetes mellitus de los pacientes que evolucionaron hacia la proteinuria persistente, las otras características evaluadas en el estudio no presentaron diferencias significativas (tabla 1).

Hábito de fumar

Al evaluar la distribución de los pacientes fumadores o no fumadores con la presencia o no de la proteinuria persistente (³ 0,2 g/24 h), no tubo significación estadística (p = 0,18). Sin embargo, cuando analizamos este hábito tóxico por sexo, sólo observamos una distribución relevante en el masculino, cuando tuvimos en cuenta la epu en el rango de la macroproteinuria (> 0,5 g/24 h), 4 diabéticos (66,7 %) de los 6 pacientes con NDC son fumadores [datos no presentados en tablas, (p = 0,033)]. La intensidad y el período, en años, del hábito de fumar por sexos y sobre la base de la epu no fueron similares (tabla 2).Tabla 2. Hábito de fumar en los pacientes diabéticos según la epu

	Masculino		Femenino
Tabaquismo	Intensidad	Tiempo	Intensidad	Tiempo
Normoproteinuria	12,5(10-15)*	14,5(10-19)	-	-
Proteinuria	18,3 ± 4,2**	18,6 ± 5,3	10,2(7,6)**	12,8(6,3)

*N: 2 Rango: ( ) **N: 6, Media ± DE

Comportamiento de la presión arterial

El comportamiento global de las medias de la presión arterial (sistólica, media y diastólica), según la epu fue similar en ambos subgrupos. Globalmente, la HTA estuvo asociada en el 28,9 % de los pacientes con proteinuria y sólo en el 5,9 % de los diabéticos que mantuvieron su condición de normoproteinúricos (p = 0,079odds ratio: 6,5 LC-95 %: 0,73-45,2).

Control glicémico y perfil lipídico

Los pacientes diabéticos que mantuvieron su condición de normoproteinúricos durante los 5 años, lograron obtener un mejor control metabólico. Al analizar la distribución de los pacientes sobre la base de la presencia o no de proteinuria y al criterio utilizado para evaluar la calidad del control metabólico (control aceptable; media global de la hemoglobina glicosilada y de la fructosamina: < 10 % y 3 mmol/L, respectivamente), el 70,6 % de pacientes diabéticos con normoproteinuria y el 42,1 % de los enfermos con proteinuria tuvieron un control glicémico aceptable durante el período de estudio (p = 0,07 odds ratio: 3,3 LC-95 %: 0,84 - 13,6).Sólo de los 2 parámetros del perfil lipídico evaluados, el colesterol total de los enfermos con normoproteinuria mantuvo valores inferiores del colesterol total (p = 0,045). Sin embargo, cuando analizamos por sexos la epu y la calidad de su perfil lipídico (deseable: colestrol total < 5,2 mmol/L asociado con triglicérido < 1,7 mmol/L) se comportó de la siguiente manera (p > 0,05): Sexo masculino: normoproteinúricos: 81,8 % proteinúricos: 77,7 %; sexo femenino: 50 % para cada subgrupo, respectivamente (datos no presentados en tablas).

Función renal

 Los pacientes diabéticos normoproteinúricos presentaron valores del ac. est. creat/1,73 m2 superiores significativamente desde el comienzo del estudio (p = 0,005), y se mantuvieron así durante todo el período del estudio (p = 0,006).

Análisis multivariado

En la tabla 3 se observa cómo solamente la duración de la diabetes Odds ratio: 1,2 LC - 95 %: 1,02 - 1,42) y la calidad del control glicémico medido por la media global de la hemoglobina glicosilada (odds ratio: 2,44 LC - 95 %: 1,12 - 5,3) fueron las únicas variables independientes relacionadas significativamente con la aparición de una proteinuria persistente en los pacientes estudiados. Al estimar la probabilidad de presentar o no un incremento en la epu, controlando las demás variables, hubo un aumento de la probabilidad de presentar un proteinuria persistente a medida que se fueron incrementando los valores de la concentración media global de hemoglobina glicosilada y la duración de la diabetes. Es llamativo que la probabilidad puntal de diagnosticar una proteinuria aumentó en los pacientes al 45,9 % a los 20 años de diagnosticada la enfermedad, a pesar de haber introducido un perfil de valores óptimos.Tabla 3. Proteinuria. Regresión logística multivariada

Variablesindependientes	Coeficiente	EE	Z	Odds Ratio	LC - 95 %
Hemoglobina glicosilada	0,89	0,39	2,26	2,44	1,12 - 5,3
Duración de la diabetes	0,19	0,08	2,27	1,21	1,02 -1,42
Colesterol	0,57	0,39	1,2	1,78	0,69 - 4,6
Tabaquismo	0,88	0,92	0,95	2,48	0,39 - 4,8
Presión arterial media	0,04	0,05	0,94	1,05	0,94-1,16

Variable dependiente: proteinuria.EE: Error estándar

Discusión

Factores relacionados con la protenuria persistente. Control glicémico

Se ha demostrado que la iniciación y progresión de las complicaciones microvasculares están estrechamente relacionadas con el nivel de hemoglobina glicosilada. Estudios anteriores prospectivos han precisado que concentraciones de hemoglobina glicosilada superiores a 8,5 %,7 9 % 8 o 10 %,9 respectivamente, confieren a los pacientes una susceptibilidad para incrementar la excreción de la albúmina urinaria o el desarrollo de una ND. Grandes diferencias pueden existir entre diferentes métodos de análisis de la hemoglobina glicosilada, por lo que es obligatorio comparar con valores apropiados del rango de referencia.Los resultados del ensayo del control de la diabetes y sus complicaciones (DCCT) indican que una hemoglobina dentro del 95 percentil (2 desviaciones estándar sobre la media) de sujetos no diabéticos pudiera ser necesaria para evitar el desarrollo de cualquier complicación microvascular10 y al nivel medio de hemoglobina glicosilada de un largo período, aproximadamente de 4 desviaciones estándar sobre la media de sujetos no diabéticos, sería suficiente para evitar complicaciones en la mayoría de los enfermos7. La estimación de la probabilidad de presentar una proteinuria persistente en nuestro estudio disminuyó del 22 % para una media global de hemoglobina glicosilada de 8,5 % (aproximadamente 4 desviaciones estándar de la población no diabética) al 9,6 % para un valor de 7,5 % (aproximadamente 2 desviaciones estándar de la población no diabética) respectivamente, cuando controlamos otros posibles efectos de otras variables. Sin embargo, es importante comentar que otros factores no controlados (genéticos, raciales, etc.), posiblemente determinen susceptibilidad de desarrollar proteinuria en aquellos pacientes que a pesar de reunir un perfil de valores adecuados en las variables introducidas, incrementan considerablemente el riesgo de aumentar la epu con sólo el hecho de presentar más años de evolución.

Presión arterial

El incremento de la presión arterial está asociado con la progresión de la ND, tanto para la etapa incipiente (NDI) como para la clínica. Este aumento de la presión sanguínea aproximadamente oscila entre 3 y 7 % anual, en dependencia al grado de complicación renal y de alguna forma está estrechamente ligado a la progresión de las anormalidades renales.11,12Mathiesen y otros13 mostraron convincentemente, en 1990, que el incremento de la excreción de la albúmina urinaria precede al aumento de la presión arterial y que pequeños incrementos significativos en la presión sanguínea ocurrieron en los pacientes diabéticos después de 3 años de haber desarrollado una microalbuminuria persistente. Las afirmaciones anteriores son válidas a los resultados de nuestro trabajo, observamos que la incidencia acumulativa de HTA se incrementó obstensiblemente en los pacientes que evolucionaron hacia una proteinuria persistente y la prevalencia de HTA se mantuvo sin modificar en aquéllos en los que no varió su condición de normoproteinúricos.
La metodología aplicada para la detección de la epu no nos permitió precisar los aumentos ligeros, pero significativo , de la albúmina urinaria (microalbuminuria), signo característico de la NDI, esto nos impidió esclarecer si el incremento de la presión arterial a nivel de HTA, precedió o no a la microalbuminuria. Sin embargo, nuestro estudio nos permite realizar algún comentario basado en reportes previos de la literatura. Investigaciones anteriores han demostrado que la tasa de filtración glomerular en los pacientes con NDI puede oscilar desde el rango normal bajo a valores muy altos, e inclusive superiores a lo encontrado a pacientes diabéticos normoproteinúricos y que comenzará a disminuir en aquellos enfermos que se encuentren en una etapa tardía del estado microalbuminúrico.14,15
Fue llamativo observar cómo desde el inicio del estudio, aquellos pacientes que posteriormente se convirtieron en proteinúricos, ya presentaban un ac. est. creat/1,73 m2 inferior significativamente al del resto de los enfermos, resultado que mantuvieron durante todo el período de observación. Este hallazgo nos permite sugerir que los pacientes diabéticos que evolucionaron hacia una proteinuria presentaron lesiones glomerulares relevantes ya desde el inicio y que éstas condicionaron la aparición de la HTA en un subgrupo de estos enfermos.
Al analizar las mediciones auscultatorias de la presión sanguínea, el cual es un método que pudiera no identificar pequeños aumentos de la presión arterial, los pacientes diabéticos insulinodependientes proteinúricos no presentaron diferencias estadísticas con respecto a sus medias, cuando se compararon con las de aquéllos que mantuvieron una epu normal. Una de las posibles explicaciones a este resultado pudiera ser el inicio precoz del tratamiento antihipertensivo en todos los enfermos en los que se les comprobó una presión sanguínea, ??140/90 mmHg. Otra posibilidad sería el impedimento de monitorizar ambulatoriamente la presión sanguínea, método no invasivo, eficaz para lograr precisar pequeñas diferencias en la presión arterial entre los pacientes diabéticos con complicación renal o sin ella16 y, finalmente, otra consideración podría ser, que no haya transcurrido el tiempo necesario para que comience a incrementarse ligeramente la presión sanguínea de estos pacientes.

Hábito de fumar

En nuestro estudio, al analizar globalmente e individualmente por sexos a los pacientes diabéticos, el antecedente del consumo de cigarrillos no constituyó un factor de riesgo relevante en la aparición de la proteinuria persistente, resultado que no coincide con el de otras publicaciones anteriores.17 Sin embargo, cuando tuvimos en cuenta solamente la presencia o no de macroproteinuria, sólo en el sexo masculino este hábito tóxico resultó tener cierta asociación estadística en el análisis univariado. ¿Cómo explicar estos posibles resultados contradictorios en nuestro estudio?Pienso, cómo ha sido evaluado anteriormente en otras investigaciones, no basta sólo el hecho de consumir cigarrillos, sino que lo más importante sería la intensidad y el tiempo que lleva el paciente con dicho hábito.18 Los pacientes fumadores del sexo masculino en estos aspectos se diferenciaron de las mujeres fumadoras. Además, al analizar como un grupo a todos los enfermos cuya epu fuera ³ 0,2 g/24 h, posiblemente estuviéramos incluyendo en un mismo grupo, pacientes que presenten diferentes grados de intensidad de la complicación renal y esto pudiera provocar un enmascaramiento del efecto adverso del tabaquismo en la progresión de la ND, dado que su efecto deletéreo sería más devastador en aquellos pacientes que presenten un grado importante de lesión glomerular (proteinuria > 0,5 g/24 h).

Perfil lipídico

Estudios realizados anteriormente habían atribuido un posible papel a la concentración elevada de la fracción aterogénica (LDL-C) o la reducida relación de HDL-C/LDL-C en la patogénesis de la enfermedad microvascular diabética, incluyendo a la ND.19 Sin embargo, Erkberg y otros,20 en su estudio transversal, no hallaron evidencias clínicas y de laboratorio que presumiera una posible asociación entre hipercolesterolemia y posible factor de riesgo para el desarrollo de una ND. Dichos investigadores sugerían que solamente estudios longitudinales podrían dar una respuesta definitiva.Nuestros resultados, y por las características de ser un estudio prospectivo, nos permiten sugerir al menos que en el grupo de pacientes diabéticos insulinodependientes estudiados, un perfil lipídico como ha sido definido o una concentración de colesterol total, no constituyeron un factor de riesgo relevante para el desarrollo de la proteinuria. Pienso, como se ha manifestado, que las alteraciones lipídicas que se pueden observar en el paciente diabético insulinodependiente pueden deberse, entre otras posibles causas, a la complicación renal. Sin embargo, las alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas podrían convertirse, con el tiempo, en un perpetuador de la enfermedad renal diabética. No obstante, y conociendo la estrecha relación existente entre el paciente diabético proteinúrico con la enfermedad macrovascular, somos del criterio que deberíamos en un futuro mediato, sobre todo a este grupo de alto riesgo, iniciarle un óptimo tratamiento hipolipemiante, especialmente en la etapa incipiente de la ND.
En conclusión la calidad del control glicémico, medido por la medición trimestral de la hemoglobina glicosilada y la duración de la diabetes fueron, de las variables predictoras controladas, las más relevantes para la presencia de una proteinuria persistente en los pacientes diabéticos, insulinodependientes. Una concentración media de hemoglobina glicosilada de un largo período (5 años) menor de 8,5 %, reduce el riesgo de padecer de una proteinuria persistente. La HTA se diagnosticó más fecuentemente en los pacientes que evolucionaron hacia la proteinuria persistente, posiblemente relacionada con lesiones glomerulares preexistentes.

Summary

55 insulin-dependent diabetic patients were included in a 5-year prospective study to determine which of the independent evaluated variables were connected with the increase of excretion of fetal urinary proteins. Persistent proteinuria was significatly associated only with the duration of diabetes mellitus (odds ratio: 1,2 CI-95 %; 1.02 - 1.42) and with the quality of the glycemic control (odds ratio: 2.44 CI - 95 %; 1.12 - 5.3) evaluated by the global mean of glycosylated hemoglobin. It was proved that a concentration of glycosylated hemoglobin lower than 8.5 % reduced the risk to develop an abnormal increase of the excretion of total urinary paroteins. Arterial hypertension was more frequently diagnosed in patients who evolved towards proteinuria (28.9 % vs 5.9 %) and it was possibly related to preexisting glomerular lesions. Among men smoking was a factor connected with the diagnosis of clinical nephropathy. It was concluded that the glycemic control and the duration of diabetes mellitus were the most relevant controlled predictive variables for the appearance of persistent proteinuria.Subject headings: PROTEINURIA/etiology; PROSPECTIVE STUDIES; RISK FACTORS; HYPERTENSION/etiology; DIABETES MELLITUS, INSULIN-DEPENDENT/complications.

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Recibido: 20 de marzo de 1997. Aprobado: 20 de enero de 1998.Dr. Emilio Bustillo Solano. Hospital Clinicoquirúrgico "Camilo Cienfuegos", Sancti Spíritus, Cuba.