Evolución clínica y terapéutica en un grupo de diabéticos tipo 2

Dr. Arturo Hernández-Yero,¹ Dr. Orestes Faget Cepero,¹ Dr. Pedro Perich Amador² y Dr. Leonel Delgado Grems³

1. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Agregado.
2. Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Asistente.
3. Especialista de I Grado en Endocrinología.

Resumen

Se hizo un estudio descriptivo para conocer el tratamiento inicial y evolutivo en un grupo de diabéticos no insulino-dependientes durante 15 o más años de seguimiento e identificar las complicaciones crónicas dependientes de la diabetes. Se utilizaron las historias clínicas de diabéticos tipo 2 atendidos en el Centro de Atención al Diabético durante el quinquenio 1974-1975 y que se siguieron continuamente por 15 o más años de evolución a partir del diagnóstico. Se excluyeron los diabéticos tratados de inicio con insulina y se precisaron las características clínicas al inicio del seguimiento y cada 5 años, para evaluar la terapéutica y la presentación de complicaciones crónicas. De 283 enfermos (mujeres = 187 y hombres = 96), se apreciaron diferencias sólo en el índice de masa corporal, ligeramente mayor en las mujeres. La sulfonilurea más empleada en los inicios del tratamiento fue la tolbutamida, que evolutivamente cede paso a la glibenclamida y a la insulina. Se encontraron algunas complicaciones crónicas que coincidieron con el inicio de la diabetes y tuvieron incremento paulatino al progresar la enfermedad. Se concluyó que el fallo secundario a las sulfonilureas aumentó con una mayor duración de la diabetes y que se pueden encontrar complicaciones macroangiopáticas y microangiopáticas al momento de diagnosticar la enfermedad, las cuales se incrementan con su evolución.Descriptores DeCS: EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA; DIABETES MELLITUS NO INSULINO-DEPENDIENTE.
La diabetes mellitus tipo 2 o no insulinodependiente (DMNID), es un problema de salud global que ha ido en aumento progresivo y debe alcanzar proporciones epidémicas en los próximos 10 a 20 años, determinado por el incremento en la frecuencia de obesidad, hábitos sedentarios y envejecimiento de la población.1 La DMNID comprende un heterogéneo grupo de estados de hiperglucemia crónica, caracterizados por una sobreproducción y subutilización de la glucosa, por una inadecuada respuesta en la secreción y acción de la insulina, en la cual la predisposición genética a la enfermedad ocuparía un lugar fundamental.2 El grado de severidad del trastorno metabólico y de intolerancia a los carbohidratos, así como la respuesta a la terapéutica puede variar durante la evolución de la enfermedad y un grupo importante de pacientes requieren combinaciones de fármacos, que pueden culminar con la utilización aislada o combinada de insulina.3,4 No existen en nuestro medio estudios evolutivos que aborden los cambios terapéuticos a que se ven sometidos estos pacientes durante 15 ó más años de evolución de la enfermedad, por lo cual nos propusimos en este trabajo precisar el tratamiento al inicio del estado hiperglucémico, los cambios de modalidad terapéutica realizados, e identificar las complicaciones crónicas más frecuentes que se presentan evolutivamente en estos pacientes.

Métodos

Realizamos un estudio descriptivo a partir de los expedientes clínicos de pacientes con diagnóstico de DMNID, que se atendieron en el Centro de Atención al Diabético (CAD) durante el quinquenio 1974-1979, seguidos durante 15 ó más años de evolución posterior al diagnóstico.

Criterios de inclusión

1. Pacientes con diagnóstico de DMNID según criterios de la Organización Mundial de la Salud,5 admitidos en el CAD durante 1974-1979.
2. Pacientes con diabetes mellitus diagnosticados de inicio o con menos de 5 años de evolución y que llevaron tratamiento inicial con dieta y/o compuestos hipoglucemiantes orales.
3. Pacientes con no menos de 15 años de evolución de su enfermedad con seguimiento en el CAD, incluidos también los que no alcanzaron ese tiempo por fallecimiento durante el período.

Criterios de exclusión

1. Diabéticos no insulinodependientes tratados inicialmente con insulina.
2. Diabéticos no insulinodependientes que abandonaron la consulta en el CAD.

Se precisaron los niveles de glucemia, colesterol, triglicéridos, HDL-colesterol y creatinina al momento del ingreso en el CAD, así como las características clínicas reflejadas en los expedientes clínicos. El período de estudio evolutivo abarcó desde el ingreso en el CAD(1974-1979) hasta el tiempo de seguimiento para cada paciente hasta el año 1995. Hicimos cortes evolutivos cada 5 años para evaluar la terapéutica y la presencia de complicaciones crónicas. Procesamos la información obtenida mediante el programa SPSS, como medida de resumen empleamos el porcentaje en variables ordinales y nominales y en las cuantitativas, la media con la desviación estándar. Utilizamos las pruebas de x2 y la t de Students, con un nivel de significación de p<0,05.

Resultados

En la tabla 1 describimos las características en la muestra estudiada de acuerdo con el sexo. Estudiamos 96 hombres y 187 mujeres y ambos subgrupos de pacientes sólo difirieron significativamente respecto al índice de masa corporal, que fue superior en las mujeres, quienes también presentaron cifras de tensión arterial más elevadas. Las restantes variables no presentaron variaciones significativas.Tabla 1. Características clínicas al inicio de la diabetes y tiempo de evolución durante el seguimiento, en la serie estudiada

	Hombres	Mujeres
Características	(n=96)	(n=187)
Edad al diagnóstico (años)	41,6 ± 9,4	44 ± 10,6
Tiempo de evolución (años)	22,2 ± 5,2	22,5 ± 4,9
IMC (kg/m2)	26,8 ±4,5	28,5± 5,2*
Tensión arterial sistólica (mmHg)	136,4 ± 19,3	139,2±20,1
Tensión arterial diastólica (mmHg)	85,4 ± 11,1	86,5± 12
Glucemia en ayunas (mmol/L)	8,4 ±3,2	8,7 ±3,4
Colesterol (mmol/L)	5,9 ±1,3	5,8 ±1,4
Triglicéridos (mmol/L)	1,94 ±1,03	1,89± 1,12
HDL-colesterol (mmol/L)	1,09 ±0,25	1,10 ±0,30
Cretinina (mmol/L)	74,13 ± 20,9	77,3± 19,9

*p<0,01. Datos = x « DE.
IMC: Indice de masa corporal.La tabla 2 nos muestra el comportamiento del tipo de tratamiento para el control de la hiperglucemia y las modificaciones de esa terapéutica durante la evolución de la diabetes. La sulfonilurea más utilizada al inicio del tratamiento fue la tolbutamida, pero ya a los 10 años de evolución de la diabetes fue más común la prescripción de la glibenclamida y a los 15 y 20 años, prevalecieron en proporciones similares el empleo de esta última sulfonilurea y de la insulina. La utilización de biguanidas, que no fue elevada al inicio, prácticamente se redujo al mínimo pasado los 10 años de evolución de la diabetes.
Tabla 2. Frecuencia porcentual del tipo de tratamiento utilizado por los diabéticos no insulinodependiente, según tiempo de evolución

	Tiempo de evolución (en años)
	Inicio	5	10	15	20
Tratamiento	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)
Glibenclamida	24(8,5)	70(24,7)	124(44)	103(37,2)	72(32,7)
Tolbutamida	172(60,8)	111(39,2)	51(18,1)	26(9,4)	13(5,9)
Biguanida	48(17)	32(11,3)	8(2,8)	3(1,1)	1(0,5)
Sulf.+biguanida	12(4,2)	14(4,9)	8(2,8)	1(0,4)	1(0,5)
Dieta	27(9,5)	23(8,1)	22(7,8)	26(9,4)	26(11,8)
Insulina	—	33(11,7)	62(22,1)	94(33,9)	69(31,4)
Sulf.+insulina	—	—	6(2,1)	24(8,6)	38(17,2)
Total	283(100)	283(100)	281(100)	277(100)	220(100)

En la tabla 3 apreciamos que en la medida que aumentó el tiempo de evolución de la diabetes, se fue elevando el porcentaje de pacientes en los que se presentaron fallos en la respuesta terapéutica a las sulfonilureas.Tabla 3. Frecuencia cada 5 años de posible fallo secundario a las sulfonilureas en los diabéticos no insulinodependientes

	Diabéticos no insulinodependientes
Tiempo de evolución	Total	Fallo secundario
(años)	n	n (%)
5	283	33 (11,7)
10	281	68(24,2)
15	277	118(42,6)
20	220	107(48,6)

La tabla 4 presenta la prevalencia de las complicaciones en los diabéticos estudiados de acuerdo con el tiempo de evolución de su enfermedad. Se apreciaron algunas complicaciones al inicio de la diabetes, con un incremento progresivo en la frecuencia de estas con la evolución de la enfermedad.Tabla 4. Frecuencia de complicaciones en los diabéticos no insulinodependientes de acuerdo con el tiempo de evolución

	Tiempo (años)
	Inicio	5	10	15	20
Complicaciones	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Cataratas	4 (1,4)	9 (3,2)	25 (8,8)	63 (22,3)	71 (25,1)
Retinopatía no proliferativa	9 (3,2)	27 (9,5)	73 (25,8)	111 (39,2)	95 (33,6)
Retinopatía proliferativa	—	—	3 (1,1)	14 (4,9)	19 (6,7)
Glaucoma	2 (0,7)	9 (3,2)	20 (7,1)	26 (9,2)	24 (8,5)
Nefropatía	—	—	3 (1,1)	12 (4,2)	16 (5,7)
Accidente cerebrovascular	1 (0,4)	2 (0,7)	2 (0,7)	6 (2,1)	8 (2,8)
Cardiopatía isquémica	8 (2,8)	24 (8,5)	56 (19,8)	83(29,3)	73(25,8)
Hipertensión arterial	98 (34,6)	121 (42,8)	142 (50,2)	151(53,4)	126(47,9)
Angiopatía diabética	—	3 (1,1)	15 (5,3)	42 (15,1)	42 (15,9)
Polineuropatía sensitiva	16 (5,7)	36 (12,7)	103 (36,4)	169 (59,7)	135(51,3)
Polineuropatía motora	4 (1,4)	11 (3,9)	30 (10,6)	49 (17,3)	51 (18)
Neuropatía autonómica	1 (0,4)	2 (0,7)	2 (0,7)	6 (2,1)	24 (8,5)
Mal perf.plantar	—	2 (0,7)	10 (3,5)	12 (4,2)	3 (1,1)

 Discusión

El desarrollo de las complicaciones crónicas en la diabetes mellitus es posiblemente el resultado de la interacción entre la hiperglucemia y factores genéticos, aunque el mecanismo preciso de esta interacción se desconoce. La presencia de complicaciones macrovasculares en pacientes con DMNID, pueden aparecer en períodos tempranos, en la evolución de la enfermedad, con insulinorresistencia e intolerancia a la glucosa no diagnosticada,6,7 por lo cual no resulta infrecuente encontrar complicaciones como la cardiopatía isquémica, la insuficiencia arterial periférica o la enfermedad cerebrovascular al momento de diagnosticar la diabetes mellitus. También las complicaciones microvasculares pueden coincidir con ese diagnóstico inicial, lo cual es demostrativo de que antes de la aparición sintomática de la hiperglucemia, ya puede estar presente, entre otras alteraciones patogénicas, un aumento en la glucosilación no enzimática de las proteínas.8 En nuestra serie, la frecuencia de hipertensión arterial al momento del diagnóstico inicial de la diabetes alcanza el 34,6 %, proporción ligeramente mayor de la esperada para población no diabética9-11 y complicaciones como la polineuropatía y retinopatía diabéticas, la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular, también se manifiestan en algunos enfermos, lo cual coincide con el diagnóstico del síndrome diabético.6,12 Esto confirmaría que varios años antes de ese diagnóstico existen desórdenes metabólicos, ligados posiblemente a cierta predisposición genética, que favorecen la aparición de tales complicaciones.2,13 Así se ha venido especulando durante largo tiempo, sobre la posibilidad de que algunos aspectos intrínsecos del estado diabético, probablemente la hiperglucemia per se, sean responsables del riesgo de lesión cardiovascular de estos enfermos, aunque hasta qué punto la hiperglucemia es un factor de riesgo para la cardiopatía isquémica, es en la actualidad una interrogante que no ha sido respondida.14 No obstante, la más importante razón para mantener un control estricto de la normoglucemia, estaría en la prevención de otras complicaciones y en el control del exceso de peso corporal, la hipertensión arterial y la hiperlipoproteinemia asociada a la DMNID, lo cual debe enlentecer la progresión de la aterosclerosis en estos pacientes.6,11,12,14Por nuestros resultados, se aprecia que la sulfonilurea de primera generación tolbutamida, constituyó el medicamento más empleado al diagnóstico de la enfermedad, a mediados de la década de los 70 y que posteriormente fue cediendo paso a la sulfonilurea de segunda generación, glibenclamida. En relación con las biguanidas, las mas utilizada en aquella época, en nuestro país era la fenformina (diabefen), pero por sus potenciales efectos adversos desencadenantes de acidosis láctica, se retiró el fármaco del mercado y al no disponer, en aquel entonces, de otros productos similares de la misma familia, con menos efectos colaterales, como la metformina, el empleo de biguanidas resultó muy esporádico; en la actualidad se indica esta última como alternativa en el tratamiento del diabético no insulinodependiente muy obeso y en aquéllos que presentan el denominado fallo secundario a las sulfonilureas,15,16 aunque por su escasa disponibilidad en nuestro medio, se hace necesario emplear la insulina para alcanzar un mejor control metabólico en estos pacientes. La terapéutica combinada de sulfonilureas más metformina, ha probado ser tan efectiva como la adición de insulina al tratamiento inefectivo de las sulfonilureas, en los pacientes con este fallo; además, como ventaja adicional, el tratamiento combinado con metformina no causa aumento de peso e induce a un mejor control en los niveles de glucosa plasmática posprandrial.17
Al analizar la frecuencia del fallo secundario a las sulfonilureas según tiempo de evolución, encontramos un incremento gradual con la evolución de la diabetes, que alcanza casi la mitad de los enfermos a los 20 años de evolución de la enfermedad. Esta proporción encontrada en nuestra serie es mucho menor de las que informan otros autores.18,19 Está demostrado que con el tratamiento combinado de insulina más sulfonilureas se logra una disminución de las necesidades insulínicas18 y estudios previos recomiendan este tipo de tratamiento combinado cuando se desee aprovechar una menor dosis de insulina, en pacientes con fallo secundario a las sulfonilureas.4
En nuestra serie se observa un aumento progresivo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares en la medida que avanzan los años, aunque nos llama a la reflexión el porcentaje de casos con complicaciones desde el mismo momento en que se diagnosticó la diabetes. Dado que en los diabéticos, el período de hiperglucemia previo al diagnóstico no es conocido, sería racional inferir que en estos pacientes el tiempo previo al diagnóstico, con cambios metabólicos subclínicos, debe ser prolongado, lo cual nos obliga a buscar formas de tamizaje temprano de la enfermedad.
Las lesiones microangiopáticas como la retinopatía no proliferante y la proliferante, presentaron un incremento constante, mientras que la nefropatía, aunque estuvo ausente en los primeros 5 años, se presenta y aumenta su frecuencia a partir de los 10 años de evolución. La retinopatía se considera una de las complicaciones más frecuentes observadas en la diabetes y al igual que otras afectaciones oftálmicas como la cararata y el glaucoma, guarda estrecha asociación con la progresión de la enfermedad20-22 que, según nuestros resultados, alcanzan su mayor frecuencia entre los 15 y los 20 años de evolución de la enfermedad. Se han informado frecuencias de retinopatía en DMNID algo más elevadas que la encontrada en nuestra serie, con menos de 5 años de evolución de la diabetes hasta el 29 % y del 78 % con 15 ó más años de duración de la enfermedad.21 Por otra parte, la no disponibilidad de determinación de microalbuminuria en los primeros años de seguimiento, pudiera haber influido en un posible subregistro en el diagnóstico de etapas tempranas de la nefropatía.
Las complicaciones macroangiopáticas estudiadas por la presencia de cardiopatía isquémica, accidente vasculocerebrales y angiopatía de miembros inferiores, mostraron también un incremento a partir del diagnóstico del síndrome diabético. Algunos estudios, en nuestro medio, reflejan una elevada frecuencia para estas complicaciones, que puede variar desde el 19 % hasta el 54 %, en dependencia del medio y el tiempo de duración de la diabetes.23-25
Por nuestros resultados se puede concluir que el posible fallo secundario a las sulfonilureas aumenta con la evolución de la diabetes; que la prescripción terapéutica a nuestros pacientes en el período estudiado, mostró una tendencia decreciente en el consumo de tolbutamida y biguanida y predominantemente ascendente en la utilización de glibenclamida e insulina, desde el inicio hasta los 20 años de evolución y que encontramos complicaciones macroangiopáticas y microangiopáticas en algunos pacientes, en el momento del diagnóstico inicial de la diabetes, las cuales se incrementan progresivamente con el avance y el deterioro metabólico consecuente en la evolución de la DMNID.

Summary

A descriptive study was conducted to know the initial and evolutive treatment in a group of non-insulin-dependent diabetics during 15 or more years of follow-up, and to identify the chronic complications depending on diabetes. The medical histories of diabetics type 2 who received attention at the Diabetes Care Center from 19770 to 1975 were used. These patients were followed up for 15 years or more since they were diagnosed. Those diabetics initially treated with insulin were not included in the study. The clinical characteristics at the beginning of the follow-up and every five years were determined to evaluate the therapeutics and the appearance of chronic complications. Among the 283 patients (187 women and 96 men) differences were only observed in the body mass index, which was lightly higher in women. The most used sulphonylurea was tolbutamide, which evolutively fives way to glibenclamide and to insulin. Some complications were found coinciding with the onset of diabetes that increased gradually with the progression of the disease. It was concluded that the secondary failure to sulphonylureas rose with a longer duration of diabetes, and that some macroangiopathic and microangiopathic complications may be observed at the time of diagnosing the disease and that they increase with its evolution.Subject headings: EPIDEMIOLOGY, DESCRIPTIVE; DIABETES MELLITUS, NON-INSULIN-DEPENDENT.

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Recibido: 28 de febrero de 1998. Aprobado: 29 de abril de 1998.Dr. Arturo Hernández-Yero. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.