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martes, 5 de abril de 2011

Sistema Inmunológico.

1. ÓRGANOS Y TEJIDOS LINFÁTICOS
Los órganos y tejidos del sistema linfático, distribuidos ampliamente en todo el cuerpo, se clasifican en dos grupos con base en sus funciones. Los órganos linfáticos primarios constituyen el ambiente idóneo para la división de las células madre y su maduración en células B y T, o sea, los linfocitos que se encargan de las respuestas inmunitarias. Dichos órganos son la médula ósea roja, que se encuentra en los huesos planos y en las epífisis de los huesos largos de adultos, y el timo. Las células madre pluripotenciales de la médula ósea roja son el origen de las células B maduras y las células pre-T, de las cuales estas últimas emigran al timo y maduran en él. Los órganos y tejidos linfáticos secundarios, donde tiene lugar gran parte de las respuestas inmunitarias, comprenden los ganglios y folículos linfáticos y el bazo. Se considera que el timo, los ganglios y el bazo son órganos porque los rodea una cápsula de tejido conectivo, mientras que los folículos no lo son por carecer de ella.

Timo

Esta glándula por lo regular consta de dos lóbulos y se localiza en el mediastino, detrás del esternón. Una capa de tejido conectivo envuelve y mantiene unidos los dos lóbulos tímicos; mientras que una cápsula de tejido conectivo delimita por separado cada lóbulo. Las trabéculas son prolongaciones de la cápsula que penetran en los lóbulos y los dividen en lobulillos. Cada uno consta de corteza externa, que se tiñe de color oscuro, y médula, de color claro a la tinción. La corteza se compone de linfocitos estrechamente apiñados, células epiteliales denominadas epiteliales reticulares que rodean a grupos de linfocitos, y macrófagos. La médula contiene ante todo células epiteliales reticulares, además de linfocitos muy dispersos. Aunque se conocen sólo algunas de sus funciones, las células reticulares producen hormonas tímicas, que, según se piensa, contribuyen a la maduración de las células T. Además, en la médula existen los corpúsculos del timo ( o de Hassall) característicos, los cuales son capas concéntricas de células epiteliales reticulares aplanadas y llenas de gránulos de queratohialina y queratina.

Ganglios linfáticos

Se llama ganglios linfáticos a casi 600 órganos en forma de frijol dispuestos a lo largo de los vasos linfáticos. Están dispersos en todo el cuerpo, tanto en capas superficiales como profundas, usualmente en grupos. Los ganglios son abundantes cerca de las glándulas mamarias y en las axilas e ingles.

Bazo

El bazo es un órgano oval y la masa más grande de tejido linfático del cuerpo. Se situa en el hipocondrio izquierdo, entre el estómago y el diafragma. Su cara superior, lisa y convexa, se conforma a la superficie cóncava del diafragma. Los órganos adyacentes producen depresiones en la cara visceral del bazo: la impresión gástrica para el estómago, la renal para el riñón y la cólica para el ángulo esplénico del colon. Al igual que los ganglios linfáticos, el bazo posee un líquido, que cruzan la arteria y vena esplénicas, así como vasos linfáticos eferentes.
Una cápsula de tejido conectivo denso envuelve el bazo. Las trabéculas penetran desde la cápsula, que a su vez tiene el recubrimiento de una membrana serosa, el peritoneo visceral. Cápsula, trabéculas, fibras reticulares y fibroblastos constituyen el estroma del bazo, mientras que su parénquima consiste en dos tipos de tejido, las pulpas blanca y roja. La pulpa blanca consta de tejido linfático, principalmente linfocitos y macrófagos, dispuestos alrededor de ramas de la arteria esplénica, llamadas arterias centrales. La pulpa roja está formada por senos venosos llenos de sangre y cordones de tejido esplénico, llamados cordones esplénicos ( de la pulpa roja o de Billroth). Éstos se componen de eritrocitos, macrófagos, linfocitos, células plasmáticas y granulocitos. Las venas guardan relación estrecha con la pulpa roja.
La sangre que fluye hacia el bazo por la arteria esplénica llega a las arterias centrales de la pulpa blanca. En ésta, las células T y B llevan a cabo funciones inmunitarias, al tiempo que los macrófagos destruyen los microbios patógenos provenientes de la sangre por fagocitosis. La pulpa roja del bazo se encarga de tres funciones relacionadas con los elementos formes de la sangre:
1) Eliminación de células sanguíneas y plaquetas defectuosas, que efectúan los macrófagos.
2) Almacenamiento de plaquetas, que puede ser hasta un tercio del total.
3) Producción de células sanguíneas (hemopoyesis) durante la vida fetal.
El bazo es el órgano afectado con mayor frecuencia en caso de traumatismo abdominal. Su rotura produce hemorragia intraperitoneal grave y choque. La extirpación pronta del órgano (esplenectomía) es necesaria para evitar que el paciente se desangre hasta morir. Otras estructuras, en particular la médula ósea roja y el hígado, pueden encargarse de las funciones que normalmente realiza el bazo.

Folículos linfáticos

Son concentraciones ovales de tejido linfático que no están rodeadas por una cápsula. Debido a que se encuentran dispersos en la lámina propia (tejido conectivo) de la mucosa que reviste los aparatos digestivo, urinario, reproductor y respiratorio, los folículos linfáticos también se denominan tejido linfoide relacionado con mucosas (TLRM).
Aunque muchos ganglios linfáticos son pequeños y están aislados, otros forman grandes agregados en partes específicas del cuerpo. Entre éstos se incluyen las amígdalas en la región faríngea y las placas de Peyer en el íleon. También se encuentran tales cúmulos en el apéndice. Por lo general hay cinco amígdalas en la unión de la boca con la bucofaringe y de la nariz con la nasofaringe. Así pues, las amígdalas están dispuestas estratégicamente para participar en respuestas inmunitarias contra sustancias extrañas inhaladas o ingeridas. La amígdala faríngea o tejido adenoide está incluido en la pared posterior de la nasofaringe. Las dos amígdalas palatinas se localizan en la parte posterior de la boca, una en cada lado, y son las que habitualmente se extraen en la amigdalectomía. El par de amígdalas linguales, situadas en la base de la lengua, también se extirpan a veces en dicha intervención quirúrgica.


2. RESISTENCIA ESPECÍFICA: INMUNIDAD

Se denomina resistencia específica o inmunidad a la capacidad del cuerpo humano para defenderse contra agentes invasores específicos, como bacterias, toxinas, virus y tejidos extraños. Son antígenos las sustancias que el organismo reconoce como extrañas y que provocan respuestas inmunitarias. Dos propiedades distinguen la inmunidad de las defensas inespecíficas:
1) La especifidad respecto de moléculas extrañas particulares, los antígenos, que también incluye diferenciar lo propio de lo ajeno.
2) La memoria (anamnesis) relativa a antígenos con los que el organismo ya tuvo contacto, de modo que un segundo encuentro produce una respuesta aún más rápida e intensa.
La disciplina científica que estudia las respuestas del cuerpo a los antígenos es la inmunoligía. El sistema inmunitario se compone de los tejidos y células que se encargan de las respuestas inmunitarias.

2.1.  Maduración de las células T y B

Los linfocitos (células) T y B son células que adquieren inmunocompetencia, es decir, la capacidad de llevar a cabo respuestas inmunitarias ante los estímulos apropiados. Ambos tipos se desarrollan a partir de células madre pluripotenciales con origen en la médula ósea roja. La maduración de los linfocitos B en células inmunocompetentes se completa en la médula ósea, proceso que continúa de por vida, mientras que los linfocitos T se desarrollan a partir de células pre-T que emigran de la médula ósea al timo. Aunque la mayoría de las células T se forman antes de la pubertad, la maduración de algunas prosigue durante toda la vida.
Antes de que las células T salgan del timo y las células B de la médula ósea roja, adquieren diversas proteínas de superficie características. Algunas de estas sustancias funcionan como receptores de antígenos, que son moléculas capaces de reconocer antígenos específicos. Además, las células T salen del timo como células CD4+ o CD8+, lo cual significa que possen en su membrana plasmática las proteínas CD4 o CD8. Como se analiza más adelante, estos dos tipos celulares, llamados células T4 y T8, desempeñan funciones muy distintas.

2.2.  Tipos de respuestas inmunitarias

La inmunidad consiste en dos tipos de respuestas que guardan relación muy estrecha, ambas desencadenadas  por antígenos. En el primer tipo, las respuestas inmunitarias mediadas por células, las células T8 proliferan en células T “asesinas” y atacan directamente a los antígenos invasores. En el segundo tipo, las respuestas inmunitarias mediadas por anticuerpos o humorales, las células B se transforman en células plasmáticas que sintetizan y secretan proteínas específicas, los anticuerpos o inmunoglobulinas. Estos últimos se unen con antígenos específicos y los inactivan. Muchas células T4 se convierten en células T auxiliadoras, que ayudan en las respuestas inmunitarias mediadas por células y por anticuerpos.
De algún modo, cada tipo de respuesta inmunitaria se especializa en enfrentar determinados tipos de invasores. La inmunidad mediada por células es particularmente eficaz contra:
1) microbios patógenos intracelulares, que residen en células huésped (ante todo, hongos, parásitos y virus).
2) ciertas células cancerosas.
3) transplantes de tejidos extraños.
Así pues, la inmunidad mediada por células siempre implica la participación de unas células que atacan a otras. Por su parte, la inmunidad mediada por anticuerpos funciona en especial contra:
1) antígenos presentes en los líquidos corporales.
2) microbios patógenos extracelulares, que proliferan en los líquidos corporales y pocas veces entran en las células (principalmente bacterias).
No obstante, es frecuente que un antígeno dado provoque ambos tipos de respuestas inmunitarias.

2.3.  Antígenos

Los antígenos poseen dos características importantes, inmunogenicidad y reactividad. La inmunogenecidad es la capacidad para provocar respuestas inmunitarias al estimular la producción de anticuerpos específicos, la proliferación de células T específicas o ambos fenómenos. El término antígeno proviene de su función como generador de anticuerpos. La reactividad es la capacidad de un antígeno para reaccionar específicamente con los anticuerpos o células que provocó. En sentido estricto, Los inmunólogos definen los antígenos como sustancias con reactividad, mientras que serían antígenos completos las que possen inmunogenicidad y reactividad. Sin embargo, es habitual que se use el vocablo antígeno para referirse a ambas características, y así se utiliza en esta obra.
Los microbios enteros o parte de ellos pueden hacer las veces de antígenos. Estucturas bacterianas como flagelos, cápsula y pared celular son antigénicas, al igual que las toxinas. Entre los ejemplos no microbianos de antígenos se incluyen el polen, la clara de huevo, células sanguíneas incompatibles y tejidos u órganos transplantados. La amplia diversidad de antígenos en el ambiente genera millares de oportunidades para provocar respuestas inmunitarias.
Los antígenos que cruzan las defensas inespecíficas generalmente siguen una de tres rutas hasta el tejido linfático:
1) la mayoría de los antígenos que entra en el torrente sanguíneo (por ejemplo, un vaso sanguíneo lesionado) se queda en el bazo.
2) los antígenos que penetran en la piel pasan a los vasos linfáticos y, por éstos, llegan a los ganglios linfáticos.
3) los antígenos que penetran las mucosas se alojan en el tejido linfoide relacionado con mucosas (TLRM).

2.4.  Diversidad de receptores de antígenos

Una característica sorprendente del sistema inmunitario humano es su capacidad para reconocer al menos mil millones de epítopos distintos y unirse a ellos. Las células T y B, que pueden reconocer y reaccionar ante un cuerpo extraño, están listas y a la espera incluso antes de que un antígeno dado entre el cuerpo. Esta capacidad para reconocer tantos epítopos depende de la diversidad igualmente amplia de los receptores de antígenos. Puesto que las células humanas contiene apenas unos 100 000  genes, ¿cómo pueden generarse mil millones o más de receptores de antígenos distintos?
La respuesta a este rompecabezas resulta ser muy sencilla en lo conceptual. La diversidad de receptores de antígenos en las células T y B, y de los anticuerpos producidos, se debe a la combinación y el reordenamiento de unos cuantos centenares de versiones de varios segmentos génicos pequeños, proceso llamado recombinación génica. Los segmentos génicos se combinan de diversas maneras conforme los linfocitos  se desarrollan a partir de las células madre de la médula ósea roja y el timo. La situación es similar a mezclar una baraja de 52 cartas y luego cambiar tres cartas. Si se hace esto en forma repetitiva, se pueden generar mucho más de 52 conjuntos distintos de tres cartas. La recombinación genética hace que cada célula T o B tenga un conjunto único de segmentos génicos, los cuales codifican para un receptor antigénico único. Después de la trascripción y traducción, las moléculas de receptores se insertan en la membrana plasmática.

2.5. Antígenos del complejo histocompatibilidad mayor (HCM)
La superficie de la membrana plasmática de muchas células corporales posee “autoantígenos” o antígenos propios, los antígenos del complejo de histocompatibilidad mayor (HCM). Estas glucoproteínas integrales de la membrana también se llaman antígenos relacionados con leucocitos humanos (HLA) porque se identificaron originalmente en leucocitos. Salvo en el caso de los gemelos idénticos, los antígenos del HCM son diferentes en cada persona. La superficie de las células corporales (salvo los eritrocitos) está marcada por miles a cientos de miles de moléculas del HCM. Aunque éstas son la causa del rechazo de tejidos transplantados de un sujeto a otro, su función normal es ayudar a que las células T reconozcan que un antígeno es extraño, no propio, lo cual es un primer paso importante de las respuestas inmunitarias.
Los dos tipos de antígenos del complejo histocompatibilidad mayor son los de las clases I y II. Las moléculas de la clase I del HCM están incluidas en la membrana plasmática de todas las células corporales, excepto los eritrocitos. Las moléculas de la clase II del HCM aparecen sólo en las células presentadoras de antígeno, que se describen en el apartado siguiente, las células tímicas, y las células T activadas por la exposición a un antígeno.

2.6.  Mecanismos del procesamiento de antígenos

Para que se produzca la respuesta inmunitaria de las células T y B es necesario que éstas reconozcan la presencia de antígenos extraños. Los linfocitos B pueden identificarlos y unirse a ellos en el líquido extracelular, mientras que las células T sólo reconocen fragmentos de proteínas antigénicas que previamente fueron procesadas y presentadas en relación con los autoantígenos del complejo de histocompatibilidad mayor. Al desdoblarse las proteínas dentro de las células corporales, algunos fragmentos peptídicos se asocian con un surco receptor de péptidos en las moléculas del HCM recién sintetizadas. Esta relación estabiliza las moléculas del HCM y facilita su plegamiento correcto, de modo que puedan insertarse en la membrana plasmática. Cuando un fragmento peptídico de una proteína propia se relaciona con un antígeno del HCM en la superficie celular, las células T hacen caso omiso de él; pero si el fragmento proviene de una proteína extraña, unas cuantas células T lo identifican y generan una respuesta inmunitaria. La preparación de los antígenos extraños para su despliegue en la superficie celular es el procesamiento y la presentación del antígeno, y ocurre en dos formas, lo cual depende de que éste sea exógeno o endógeno.

Procesamiento de antígenos exógenos

Los antígenos extraños que se hallan en los líquidos fuera de las células corporales se denominan antígenos exógenos. Comprenden invasores, como las bacterias y sus toxinas, parásitos, polen y polvo inhalado, y virus que todavía no han infectado células corporales. Una clase especial de células, llamadas células presentadoras de antígenos (CPA), procesan y dan a conocer estos antígenos. Las CPA comprenden macrófagos, células B y dendríticas (llamadas así por sus proyecciones largas, que parecen ramificarse). Las CPA se localizan estratégicamente en sitios donde es probable que los antígenos superen las defensas inespecíficas y entren en el cuerpo, como la epidermis y la dermis de la piel (las células de Langerhans son un tipo de células dendríticas); las mucosas de revestimiento de los aparatos respiratorio, digestivo, urinario y reproductivo, y los ganglios linfáticos. Después del procesamiento de antígenos, las CPA emigran de los tejidos a los ganglios por los vasos linfáticos.
Los pasos del procesamiento y la presentación de los antígenos exógenos por las células presentadoras de antígenos son los siguientes:

1) Ingestión del antígeno.
 Las células presentadoras ingieren los antígenos por fagocitosis o endocitosis. Esto puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo donde los invasores, como los microbios, hayan penetrado las defensas inespecíficas.

2) Digestión de los antígenos en fragmentos peptídicos.
En los fagosomas o endosomas, las enzimas digestivas dividen los antígenos grandes en fragmentos peptídicos más pequeños. Al mismo tiempo, las células presentadoras de antígenos sintetizan moléculas de la clase II del HCM y las empacan en vesículas. Dichas moléculas se fijan a la cara intena de la membrana de las vesículas.
                      
3) Fusión de vesículas.
Se unen y fusionan las vesículas que contienen fragmentos peptídicos antigénicos y las moléculas de la clase II del HCM.

4) Unión de los fragmentos peptídicos con las moléculas de la clase II del HCM.
Después de la fusión de los dos tipos de vesículas, los fragmentos peptídicos antigénicos se unen con las moléculas de la clase II del HCM.

5) Inserción del complejo antígeno-molécula de la clase II del HCM en la membrana plasmática.
Ocurre la exocitosis de la vesícula combinada que contiene los complejos antígeno-moléculas de la clase II del HCM. Como resultado, estos complejos se insertan en la membrana plasmática.

Después del procesamiento de los antígenos, las células presentadoras emigran a los tejidos linfáticos donde presentan dichos antígenos a las células T. Dentro de tales tejidos, unas cuantas células T provistas de receptores compartidos compatibles reconocen y se enlazan al fragmento antigénico-molécula del HCM, lo cual desencadena una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos o por células. La presentación de los antígenos exógenos junto con las moléculas de la clase II del HCM por las células presentadoras de antígenos informa a las células T que hay invasores en el cuerpo y cebe iniciarse el combate contra ellos.

Procesamiento de antígenos endógenos

Los antígenos extraños sintetizados dentro de las células del cuerpo humano reciben el calificativo de endógenos. Puede tratarse de proteínas virales que se producen después de que un virus infecta una célula y toma el control de la maquinaria metabólica de la misma, o de proteínas anormales que sintetiza una célula cancerosa. Los fragmentos de antígenos endógenos se relaciona con moléculas de la clase I del HCM dentro de las células infectadas. El complejo resultante se desplaza luego a la membrana plasmática, donde se despliega en la superficie celular. La mayoría de las células corporales puede procesar y presentar antígenos endógenos. La presentación de antígenos endógenos unidos a moléculas de la clase I del HCM indica que una célula está infectada y necesita ayuda.

2.7.  Citocinas

Las citocinas son pequeñas hormonas proteínicas que estimulan o inhiben muchas funciones celulares normales, como el crecimiento y la diferenciación. Los linfocitos son células presentadoras de antígenos que secretan citocinas, al igual que los fibroblastos, las células endoteliales y renales, los monocitos y hepatocitos. Algunas citocinas estimulan la proliferación de las células madre sanguíneas en la médula ósea. Otras regulan las actividades celulares que participan en las defensas inespecíficas o en respuestas inmunitarias.


3.  INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS
Una respuesta inmunitaria mediada por células se inicia con la activación de un número reducido de células T por un antígeno específico. Una vez activada la célula T, ocurren su proliferación y diferenciación en un clon de células efectoras, población de células idénticas que pueden reconocer un mismo antígeno y llevar a cabo algún aspecto de la respuesta inmunitaria. Ésta produce, finalmente, la eliminación del invasor.

3.1.  Activación, proliferación y diferenciación de células T
Los receptores de antígenos en la superficie de las células T, llamados receptores de células T (RCT), reconocen fragmentos antigénicos extraños específicos que les son presentados en los complejos de antígeno-HCM y se unen con ellos. Existen millones de células T diferentes, cada una con receptores que le son propios y que pueden reconocer a un complejo antígeno-HCM específico. En un momento dado, la mayoría de las células T está inactiva. Cuando un antígeno entra en el cuerpo, sólo unos cuantos linfocitos T lo reconocen y se unen con él. El reconocimiento de antígenos por los receptores de células T es la primera señal en la activación de dichas células.
La activación satisfactoria de las células T también requiere una segunda señal, llamada coestimulador. Se conocen más de 20 coestimuladores y algunos son citocinas, como las interleucinas 1 y 2. Otros serían los pares de las moléculas de la membrana plasmática, una en la superficie de la célula T y la otra en la superficie de la célula presentadora de antígenos, lo cual permite que estas células se adhieran una a la otra durante cierto tiempo. La necesidad de dos señales equivaldría a encender el motor de un automóvil y conducirlo: al insertar la llave correcta (antígeno) en la ignición (receptor) y darle la vuelta, se prende el motor (reconocimiento del antígeno específico), pero no se puede mover el vehículo hasta poner la palanca de velocidades en posición apropiada (coestimulador). La necesidad de la coestimulación tiene como fin prevenir que ocurran accidentalmente respuestas inmunitarias. Se piensa que los diversos coestimuladores afectan de distintas maneras las células T activada, de igual modo que meter reversa en la palanca de velocidades tiene un efecto diferente al de meter primera. Además, se cree que el reconocimiento (unión del antígeno con el receptor) sin coestimulación produciría un estado de inactividad prolongado, llamado anergia, en las células T y B, que equivaldría a dejar encendido el motor de un vehículo con la palanca de velocidades en posición neutral hasta que se acabe la gasolina.
Una vez que la célula T recibe las dos señales (reconocimiento del antígeno y coestimulación), se dice que está activada. Luego crece y empieza a proliferar (dividirse varias veces) y diferenciarse (formar células más especializadas). El resultado es un clon o plobación de células idénticas que reconocen un mismo antígeno específico. Antes de la primera exposición a un antígeno dado, sólo unas cuantas células T pueden reconocerlo; pero, una vez iniciada la respuesta inmunitaria, su número se cuenta por millares. La activación, diferenciación y proliferación de la células T se produce en los órganos y tejidos linfáticos secundarios. Por ejemplo, cuando una persona tiene amigdalitis o inflamación de ganglios linfáticos cervicales, es probable que la causa sea la proliferación de linfocitos que participan en un respuesta inmunitaria.

3.2.  Tipos de células T
Son tres los tipos de células T diferenciadas: auxiliadoras, citotóxicas (asesinas) y anamnésicas (de memoria).

Células T auxiliadoras

La mayoría de las células T con la proteína CD4 se diferencian en células T auxiliadoras ( T ) o células T4. Cuando están en reposo o inactivas reconocen fragmentos antigénicos relacionados con la clase II del complejo de histocompatibilidad mayor y la coestimula la interleucina 1, que secretan los macrófagos. Por ello, las células T auxiliadoras se activan principalemente por efecto de las presentadoras de antígenos.
En las horas que siguen a la coestimulación, las células T4 empiezan a secretar diversas citocinas. Los distintos subconjuntos de células T auxiliadoras se especializan en la producción de citocinas específicas. Además, aparecen subtipos particulares en ciertas enfermedades, como asma, esclerosi múltiple y artritis de Lyme. Una citosina muy importante que producen las células T4 es la interleucina 2 (IL-2), necesaria para casi todas las respuestas inmunitarias y principal factor desencadenante de la proliferación de células T. La IL-2 puede actuar como coestimulador de las células T auxiliadoras o T citotóxicas inactivas e intensificar la activación y proliferación de las células T, B y asesinas naturales.
Algunas acciones de la interleucina 2  son un buen ejemplo de un sitema de retroalimentación positiva con efectos benéficos. Como se mencionó, la activación de las células T auxiliadora estimula en ellas la secreción de IL-2, que luego actúa de manera autocrina al unirse con los receptores de IL-2 en la membrana plasmática de la célula secretora. Un efecto de este fenómeno es que se estimula la división celular. Al proliferar las células T auxiliadora, sobreviene un efecto de retroalimentación positiva porque secretan más IL-2, que ocasiona una división celular adicional. La interleucina 2 también suele actuar de un modo paracrino al unirse a los receptores de IL-2 en las células T auxiliadora, B o T citotóxicas circundantes. Si alguna de estas células ya se ha unido con un antígeno, la IL-2 sirve como coestimulador para activarlas.

Células T citotóxicas

Las células provistas de la proteína CD8 se convierten en células T citotóxicas ( T  ) o T8, también llamadas células T asesinas, las cuales reconocen antígenos extraños combinados con moléculas de la clase I del HCM en la superficie de:
1) células corporales infectadas por virus.
2) algunas células tumorales.
3) células de un transplante de tejido.
Sin embargo, para que tengan un efecto citolítico (producir la lisis de células) se necesita su coestimulación, que llevan a cabo la interleucina 2 u otras citocinas que producen las células T auxiliadoras.(Recuérdese que las células T auxiliadoras son activadas por antígenos relacionados con moléculas de la clase II del HCM.) Así pues, la activación máxima de las células T citotóxicas requiere la presentación de antígenos relacionados con moléculas de las clases I y II del complejo histocompatibilidad mayor.

Células T anamnésicas (de memoria)
Las células T que quedan de la proliferación de un clon después de una respuesta inmunitaria mediada por células se denominan células T anamnésicas o de memoria. En caso de que un microbio patógeno que posee el mismo antígeno extraño invada el cuerpo en fecha ulterior, están disponibles miles de éstas células para iniciar una reacción más rápida que la ocurrida durante la primera invasión. Esta segunda respuesta por lo regular es tan rápida e intensa que destruye los microorganismos antes de que haya manifestaciones de enfermedad.

3.3.  Eliminación de invasores
Las células T citotóxicas son los soldados que marchan al frente de batalla para combatir a los invasores extraños en las repuestas inmunitarias mediadas por células. Dejan los órganos y tejidos linfáticos secundarios y emigran al sitio que ha sido invadido, infectado o en donde se forma un tumor. Reconocen las células blanco provistas del antígeno que estimula la activación y proliferación de sus células progenitoras y se unen con aquéllas. Luego, las células T citotóxicas asestan un “golpe letal”, que produce la muerte de las células blanco sin dañarse a sí mismas. Después de separarse de una de este último tipo, una T citotóxica puede buscar otro invasor que tenga el mismo antígeno y destruirlo.
Las células T citotóxicas utilizan dos mecanismos para dar muerte a las células blanco. En el primero de ellos, ocurre la exocitosis de gránulos que contienen la proteína perforina, de la T citotóxica. El líquido extracelular entra cuando la perforina hace orificios en la membrana plasmática de la célula blanco, lo cual provoca su estallido, fenómeno llamado citolisis. En el segundo mecanismo, la T citotóxica secreta una molécula tóxica, la linfotoxina, que activa enzimas de la célula blanco, las cuales producen la fragmentación de su DNA, causando su muerte. De esta manera, las T citotóxicas destruyen a las infectadas. Además, secretan interferón gamma, que activa las células fagocíticas en el sitio de la infección. Las T citotóxicas son particularmente eficaces contra las enfermedades bacterianas de evolución lenta (como tuberculosis y brucelosis), ciertos virus, hongos, células cancerosas relacionadas con infecciones virales y células transplantadas.

3.4.  Vigilancia inmunitaria
Cuando una célula normal se transforma en cancerosa, con frecuencia su superficie tiene componentes nuevos, llamados antígenos tumorales, que pocas veces o ninguna se muestran en la superficie de células normales. En caso de que el sistema inmunitario reconozca dichos antígenos como extraños, puede destruir las células tumorales que los transportan. Esta respuesta, llamada vigilancia inmunitaria, es tarea de las células T citotóxicas, las asesinas naturales y los macrófagos. Resulta más eficaz en la eliminación de células tumorales debidas a virus que causan cáncer. En consecuencia, los receptores de trasplantes a quienes se administran agentes inmunosupresores para prevenir el rechazo del trasplante no tienen incidencia de la mayoría de los cánceres más alta que la normal, si bien en ellos se incrementa mucho la de los relacionados con virus.


4.  INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS

El cuerpo humano contiene no sólo millones de células T distintas, sino también cantidades semejantes de células B diferentes, cada una de las cuales puede responder a antígenos específicos. Las T citotóxicas salen de los tejidos linfáticos para buscar antígenos extraños y destruirlos, mientras que las B permanecen en un sitio. En presencia de antígenos extraños, se activan células B específicas de los ganglios linfáticos, bazo o tejido linfático del tubo digestivo. Entonces se diferencian en células plasmáticas o plasmocitos, que secretan anticuerpos específicos, los cuales circulan por la linfa y sangre para llegar al sitio de la invasión.

4.1.  Activación, proliferación y diferenciación de las células B
Durante la activación de las células B, los receptores de antígenos de la superficie celular se unen con un antígeno. Esos receptores son químicamente similares a los anticuerpos que en última instancia secretarán sus células hijas. Aunque estos linfocitos pueden responder a antígenos no procesados que se encuentran en la linfa o el líquido intersticial, su respuesta es mucho más intensa si células dendríticas cercanas procesan y les presentan antígeno. Una parte de éste  es llevado a la célula B, desdoblado en fragmentos peptídicos y combinado con los autoantígenos de la clase II del HCM y llega a la superficie del linfocito B. Las T auxiliadoras reconocen dichos complejos y aportan la coestimulación necesaria para la proliferación y diferenciación de las células B. Además, las T auxiliadora producen interleucina 2 y otras citocinas, las cuales funcionan como coestimulaores que activan a las B. Asimismo, la interleucina 1 que secretan los macrófagos intensifica la proliferación de los linfocitos B y su diferenciación en plasmocitos.
Algunas células B activadas crecen, se dividen y se diferencian en plasmáticas secretoras de anticuerpos. La velocidad de secreción de anticuerpos por cada una de estas células es de unas 2.000 moléculas por segundo, la cual continúa durante cuatro o cinco días, hasta que muere el plasmocito. Las células B activadas que no se diferencian en plasmáticas permanecen como células B anamnésicas (o de memoria), que están listas para responder con mayor fuerza y prontitud si reaparece el mismo antígeno más adelante.
Los diversos antígenos estimulan en linfocitos B distintos la diferenciación en células plasmáticas y B anamnésicas correspondientes. Las células B de un clon particular pueden secretar sólo un tipo de anticuerpo, idéntico en su especifidad al receptor de antígeno del linfocito B que respondió originalmente a él. Cada antígeno específico activa únicamente las células B predestinadas (por su combinación de genes) para secretar anticuerpos específicos contra ese antígeno. Los anticuerpos producidos por un clon de plasmocitos entran a la circulación y forman complejos antígeno-anticuerpo con el antígeno que desencadenó su producción.


4.2.  Anticuerpos
Un anticuerpo puede combinarse específicamente con el epítopo que causó su producción. La estructura de aquél guarda correspondencia con el antígeno de manera similar a la de una llave con su cerradura. En teoría, los linfocitos B pueden sintetizar el mismo número de anticuerpos distintos que el de receptores de antígenos de las células; los mismos segmentos génicos recombinados codifican los receptores de antígenos de las células B y los anticuerpos que en última instancia secretan los plasmocitos.

Estructura de los anticuerpos

Los anticuerpos son parte de una clase de glucoproteínas llamadas globulinas, por lo que también se les conoce como inmunoglobulinas (Ig). La mayoría de los anticuerpos posee cuatro cadenas polipeptídicas. Dos de las cadenas, idénticas entre sí, son las cadenas pesadas (H), cada una de aproximadamente 450 aminoácidos, a las cuales se une una cadena corta de hidratos de carbono. Las otras dos cadenas polipeptídicas, también idénticas ente sí, se denominan cadenas ligeras (L) y cada una tiene alrededor de 220 aminoácidos. Un enlace bisulfuro (S-S) une cada cadena ligera con una pesada. Dos de estos enlaces también unen entre sí la porción media de las cadenas pesadas, parte del anticuerpo que posee flexibilidad considerable y se llama región de bisagra. Los “brazos” del anticuerpo pueden moverse hasta cierto punto conforme lo hace dicha región, por lo que la Ig puede tener forma de T o de Y.
Cada cadena H y L posee dos regiones distintas. El extremo de las cadenas, llamado región variable (V), constituye el sitio de unión con antígenos. Dicha región, diferente en cada tipo de anticuerpo, es la parte de la inmunoglobulina que reconoce a un antígeno particular y se une sólo con él. La mayoría de los anticuerpos posee dos sitios de unión con antígenos, por lo que se dice que son bivalentes. La flexibilidad en la región de bisagra permite que un anticuerpo se una simultáneamente con dos epítopos un tanto distantes, por ejemplo, en la superficie de una célula microbiana.
El resto de ambos tipos de cadenas, la llamada región constante (C), es casi idéntico en todos los anticuerpos de una misma clase y se encarga del tipo de reacción antígeno-anticuerpo que ocurra. Sin embargo, la región constante de la cadena H difiere de una clase de anticuerpos a otra y su estructura es la base par distinguir las cinco clases, denominadas inmunoglobulinas G (IgG), A (IgA), M (IgM), D (IgD) y E (IgE). Cada clase posee una estructura química distintiva y diferente función biológica. Las IgM aparecen primero y son de vida relativamente corta, por lo que su presencia señala una invasión reciente. En enfemos, el microbio patógeno causal se puede manifestar por concentraciones relativamente altas de IgM específica contra un microorganismo particular. La resistencia de los fetos y neonatos a las infecciones se deriva principalmente de IgC materna que cruza la placenta antes del nacimiento y de IgA que se absorbe de la leche materna en la vida postnatal.

Acciones de los anticuerpos


Aunque las acciones de las cinco clases de inmunoglobulinas difieren hasta cierto punto, todos tienen como función neutralizar a los antígenos. Entre las acciones de los anticuerpos, se cuentan las siguienes:

- Neutralización de antígenos. La reacción de los anticuerpos con los antígenos bloquea o neutraliza los efectos dañinos de ciertas toxinas bacterianas e impide la fijación de algunos virus en células corporales.

- Inmovilización de bacterias. En caso de formarse anticuerpos contra antígenos de los cilios o flagelos de bacterias móviles, la reacción antígeno-anticuerpo puede hacer que la bacteria pierda su movilidad, lo que limita su diseminación a tejidos cercanos.
              
- Aglutinación y precipitación de antígenos. Los anticuerpos poseen dos o más sitios receptores de antígenos, de modo que la reacción antígeno-anticuerpo puede causar el entrecruzamiento de microbios patógenos entre sí y su aglutinación. De igual modo, los antígenos solubles pueden dejar de estar en solución y formar un precipitado más fácil de fagocitar cuendo se entrecruzan con los anticuerpos.

- Activación del complemento. Los complejos antígeno-anticuerpo inician el mecanismo clásico del sistema del complemento (que se analiza poco más adelante).

- Intensificación de la fagocitosis. Los anticuerpos intensifican la antividad de los fagocitos al causar aglutinación y precipitación, activar el complemento y recubrir los microbios de modo que sean más susceptibles a la fagocitosis, proceso llamado opsonización.

4.3.  Función del sistema del complemeto inmunidad

Es un sistema defensivo que consta de proteínas plasmáticas que atacan a los microbios y los destruyen. Puede antivarse por uno de dos mecanismos, clásico y alterno, los cuales inician una secuencia ordenada o cascada de reacciones. Ambos producen los mismos fenómenos: inflamación, intensificación de la fagocitosis y histolisis microbiana.
El sistema del complemento comprende más de 20 proteínas plasmáticas distintas, lo cual incluye las llamadas C1 a C9 (donde C indica complemento) y las denominadas factores B, D y P (properdina). El mecanismo clásico empieza con la unión del antígeno y el anticuerpo. El primero puede ser una bacteria u otra célula extraña. El complejo antígeno-anticuerpo activa la proteína C1 del complemento y se inicia la cascada. El mecanismo alterno no incluye la participación de anticuerpos. Comienza con la interacción de polisacáridos de la superficie de un microbio con los factores B, D y P, lo que activa la proteína C3 del complemento y empieza la cascada.
Las consecuencias de la activación de los mecanismos clásico y alterno son las siguientes:

1) Activación de la inflamación.
Algunas proteínas del complemento ( C3a, C4a y C5a) contribuyen a la inflamación: dilatan arteriolas, lo cual aumenta el flujo sanguíneo local y hacen que se libere histamina de las células cebadas, basófilos y plaquetas. La histamina aumenta la permeabilidad de los capilares sanguíneos, de modo que los leucocitos pueden pasar más fácilmente a los tejidos para combatir las infecciones o alergias. Otras proteínas del complemento sirven como agentes quimiotácticos, que atraen fagocitos hacia el sitio de la invasión microbiana.

2) Opsonización.
El fragmento C3b del complemento se fija en la superficie de los microbios y luego interactúa con receptores en los fagocitos para estimular la fagocitosis, que es un ejemplo de este proceso.

3) Citólisis.
Varias proteínas del complemento (C5b, C6, C7, C8 y C9) se juntan y forman un complejo de ataque a membrana (CAM), que se inserta en la membrana plasmática microbiana y forma grandes orificios. Ello permite que fluya líquido hacia el interior de la célula, con lo que el microbio se hincha y estalla (citólisis).

4.4.  Memoria inmunitaria
Una característica de las respuestas inmunitarias es la memoria respecto de antígenos específicos que provocaron respuestas inmunitarias en el pasado. La memoria inmunitaria se debe a que hay anticuerpos de larga duración y linfocitos de vida muy prolongada, que surgen durante la proliferación y diferenciación de las células T y B estimuladas por antígenos.
Las respuestas inmunitarias, ya sea mediadas por células o por anticuerpos, son mucho más rápidas e intensas después de la segunda o subsecuentes exposiciones a un antígeno que luego de la primera. En la fase inicial, apenas unas cuantas células poseen la especifidad correcta para responder y la respuesta inmunitaria puede tardar varios días en alcanzar intensidad máxima. Existen miles de células anamnésicas después del primer encuentro con un antígeno pueden proliferar y diferenciarse en células plasmáticas o T citotóxicas, en cuestión de horas.
Una medida de la memoria inmunitaria es la cantidad de anticuerpos en el suero, o título (concentración) de anticuerpos. Después del contacto inicial con un antígeno, no hay anticuerpos durante varios días; luego, ocurre con lentitud su incremento, primero de la IgM y después de la IgC, ello seguido de su disminución gradual. Este fenómeno se denomina respuesta primaria.
Las células anamnésicas suelen persistir durante décadas. Cada nuevo encuentro con el mismo antígeno genera la rápida proliferación de dichas células. El título de anticuerpos después de encuentros subsecuentes es mucho mayor que en la respuesta primaria y consta ante todo de IgC. Se trata de la respuesta secundaria, más rápida e intensa. Los anticuerpos que se producen en ésta incluso tienen afinidad mayor por el antígeno que los formados en la respuesta primaria y, por ende, pueden neutralizarlo más rápidamente.
Las respuestas primaria y secundaria ocurren durante infecciones microbianas. Cuando una persona se recupera de una infección sin tomar agentes antimicrobianos, es común que ello resulte de la respuesta primaria. En caso de sufrir una infección subsiguiente por el mismo germen, la respuesta secundaria sería tan rápida que destruiría los microbios antes de que aparezcan signos o síntomas de la infección.
La memoria inmunitaria es la base de las inmunizaciones con vacunas contra ciertas enfermedades, como la poliomielitis. Cuando se recibe la vacuna, que puede contener microbios enteros, o porciones de éstos, debilitados o muertos, se activan las células B y T. Si la persona se topa ulteriormente con el microbio patógeno vivo como agente infeccioso, el cuerpo inicia la respuesta secundaria.

5.  AUTORRECONOCIMIENTO Y TOLERANCIA INMUNITARIA
Cada una de las células T debe poseer dos características para funcionar correctamente:
1) ser capaz de reconocer sus propias moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (HCM), proceso llamado autorreconocimiento.
2) carecer de reactividad contra fragmentos peptídicos de sus propias proteínas, lo cual se denomina tolerancia inmunitaria.
Las células B también están provistas de dicha tolerancia. Perderla lleva al surgimiento de enfermedades autoinmunitarias.
Mientras están en el timo, sobreviven las células T inmaduras que reconocen sus propias moléculas del HCM, mientras que ocurre la apoptosis (muerte celular programada) de las que carecen del autorreconocimiento. Este aspecto de la inmunocompetencia es la selección positiva. Las células T seleccionadas para sobrevivir pueden reconocer la parte de HCM de los complejos antígeno-HCM.
En contraste, el desarrollo de la tolerancia inmunitaria ocurre como un proceso de eliminación, llamado selección negativa, en el cual se elimina o inactiva a las células T con receptores que reconocen los fragmentos peptídicos de las proteínas propias. Las células T seleccionadas para sobrevivir no responden a fragmentos de moléculas que normalmente están en el cuerpo. La selección negativa ocurre de dos maneras, por delección y por anergia. En la deleción, las células T autorreactivas son objeto de apoptosis y mueren, mientras que en la anergia permanecen vivas, si bien no responden a la estimulación antigénica. S e calcula que apenas una de cada 100 células T inmaduras en el timo recibe las señales apropiadas para sobrevivir a la apoptosis durante las selecciones negativa y positiva, de las cuales surgen como células T maduras e inmunocompetentes.
Una vez que las células salen del timo, aún es factible que entren en contacto con una proteína propia desconocida, en cuyo caso se volverían anérgicas a falta de coestimulador. Ciertos datos indican que la deleción de células T autorreactivas suele ocurrir también después de que emigran del timo. Además, en las células B surge tolerancia por deleción y anergia. Durante el desarrollo de estos linfocitos en la médual ósea, sobreviene la deleción de las células con receptores de antígenos que reconocen autoantígenos comunes ( como los del HCM o los de grupos sanguíneos). Sin embargo, una vez liberadas las células B se topan con antígenos no relacionados con la célula presentadora de antígenos, es frecuente que carezcan de la señal de coestimulación necesaria, en cuyo caso es probable que la célula se vuelva anérgica (inactivada), en vez de activarse.

6.  ENVEJECIMIENTO Y SISTEMA INMUNITARIO
Al paso de los años, las personas de edad avanzada se vuelven más susceptibles a todo tipo de infecciones y enfermedades malignas. Disminuye su respuesta a las vacunas y tienden a producir más autoanticuerpos (anticuerpos dirigidos contra las moléculas de su propio cuerpo). Además, el sistema inmunitario muestra función disminuida. Por ejemplo, las células T se vuelven menos reactivas a los antígenos y es menor el número de ellas que responde a las infecciones, lo cual suele deberse a atrofia del timo relacionada con la edad o a la menor producción de hormonas tímicas. La población de células T disminuye al paso de los años, por lo que los linfocitos B también tienen menor capacidad de respuesta. Por consiguiente, los niveles de anticuerpos no se incrementan en respuesta a la provocación del antígeno, lo cual produce mayor susceptibilidad a diversas infecciones. Ésta es la razón clave de que se inste a la vacunación anual contra la influenza en la población de edad avanzada.

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Lcda. en Enfermería. Msc.Gerencia de Salud Pública. Diplomatura en: Docencia, Metodología e Investigación, Nefrología y Salud Ocupacional. Actualmente Bacherlor y Master en Ciencias Gerenciales.